在各種細(xì)胞外囊泡中，外泌體（exosomes）的研究最為成熟，外泌體的形成過程：細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷，細(xì)胞外成分和細(xì)胞膜蛋白被包裹在一起，形成早期內(nèi)涵體（early endosome），這些早期內(nèi)涵體可以與其他細(xì)胞器發(fā)生物質(zhì)交換，或者不同早期內(nèi)涵體之間融合形成晚期內(nèi)涵體，晚期內(nèi)涵體膜內(nèi)陷進(jìn)一步形成細(xì)胞內(nèi)多膜體（Multivesicular bodies，MVBs），細(xì)胞內(nèi)多膜體與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中形成外泌體（見圖1）。

多種細(xì)胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，包括內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，且外泌體天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁等，參與細(xì)胞間的通訊。

圖1. 外泌體的形成過程（圖片來源于《Frontiers in Immunology》雜志）

外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊主要通過三種方式：一、外泌體膜蛋白可以與靶細(xì)胞膜蛋白結(jié)合，進(jìn)而激活靶細(xì)胞內(nèi)的信號通路。二、在細(xì)胞外基質(zhì)中，外泌體膜蛋白可以被蛋白酶剪切，剪切的碎片可以作為配體與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路。三、外泌體膜可以與靶細(xì)胞膜直接融合，非選擇性的釋放其內(nèi)含物。

自1983年初次發(fā)現(xiàn)后，研究者們對外泌體的認(rèn)識逐步加深，從細(xì)胞排泄廢物的方式，到可攜帶RNA（mRNA、microRNA、lncRNA）進(jìn)入細(xì)胞，并靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞中mRNA水平的小囊泡，再到攜帶多種蛋白（細(xì)胞質(zhì)蛋白，如RAB4、RAB5等；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，如ARF1、CDC42等；代謝酶，如PKM2、PGK1等；跨膜蛋白，如CD63、CD81等），參與機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞遷移與分化、腫瘤轉(zhuǎn)移等生命活動，不同細(xì)胞來源的外泌體還含有細(xì)胞種屬特異性的生物分子，具有不同的功能。外泌體目前主要應(yīng)用于組織修復(fù)、損傷修復(fù)、糖尿病、心梗、抗腫瘤、抗衰老等領(lǐng)域。

本文主要介紹外泌體和腫瘤的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在許多的腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了外泌體的釋放，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等。此外，相較于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞往往能釋放更多的外泌體，其中一個(gè)原因是腫瘤細(xì)胞周圍低pH微環(huán)境可誘導(dǎo)大量釋放外泌體。

外泌體可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，其中一種方式是腫瘤細(xì)胞分泌外泌體，外泌體通過體液進(jìn)入不同的組織，將細(xì)胞中的致癌因子轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞，使受體細(xì)胞癌變（見圖2）。不僅如此，外泌體還可以通過與癌細(xì)胞融合，調(diào)動腫瘤細(xì)胞的信號通路，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。腫瘤來源的外泌體還可以改變血管通透性，促使腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。如肝癌細(xì)胞來源的miR-103可通過外泌體傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞，抑制連環(huán)蛋白等的表達(dá)，減弱內(nèi)皮細(xì)胞連接的完整性，誘導(dǎo)血管滲漏，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。外泌體還能幫助癌細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)的清除，如外泌體能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡（前列腺癌和黑色素瘤來源的外泌體中的Fas配體可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡）。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體還會增加腫瘤的耐藥性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞可以通過向外分泌外泌體的方式排出化療藥物，從而增強(qiáng)其對化療藥物的抵抗力。

圖2. 外泌體促進(jìn)腫瘤增殖的模式圖（圖片來源于《Experimental & Molecular Medicine》雜志）

因?yàn)橥饷隗w跟腫瘤細(xì)胞緊密關(guān)聯(lián)，使其成為了抗腫瘤中舉足輕重的一份子。外泌體中的蛋白和核酸標(biāo)志物可用于癌癥診斷，如外泌體Fibronectin和EDIL3用于乳腺癌早期診斷；外泌體Claudin4是卵巢癌早期診斷標(biāo)志物；外泌體Survivin可用于前列腺癌的早期診斷，且比傳統(tǒng)血液PSA蛋白檢測更精確；外泌體中的miR-21，miR-1246可作為乳腺癌檢測的標(biāo)志物；來源于血清的外泌體中的非編碼RNA分子RNU6-1可應(yīng)用于診斷多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

此外，抑制腫瘤細(xì)胞分泌外泌體也是一種抗癌手段，如神經(jīng)磷脂酶2有利于腫瘤外泌體的合成，靜脈注射神經(jīng)磷脂酶2的抑制劑GW4869可以有效抑制載瘤小鼠分泌腫瘤外泌體，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率。外泌體還可作為癌癥治療藥物的載體，通過血液等體液的運(yùn)輸和傳遞，實(shí)現(xiàn)藥物對癌癥的靶向治療。因?yàn)橥饷隗w體積小，能穿過血腦屏障，且免疫反應(yīng)程度低，免疫系統(tǒng)難識別。如研發(fā)人員開發(fā)了可運(yùn)送紫杉醇的外泌體，用于靶向抗癌治療，在治療小鼠癌癥時(shí)，其劑量比常規(guī)治療低50倍，并且未引起免疫反應(yīng)。還可以利用外泌體破壞腫瘤生長的微環(huán)境從而影響腫瘤的生長，如經(jīng)姜黃素預(yù)處理的乳腺癌外泌體可以影響組織中被抑制的自然殺傷細(xì)胞活性，重啟機(jī)體免疫系統(tǒng)。

對外泌體的研究仍在不斷深入，云克隆開發(fā)了外泌體相關(guān)蛋白的產(chǎn)品以助力科學(xué)研究，部分指標(biāo)節(jié)選如下，供參考。

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