對(duì)許多癌癥患者來(lái)說(shuō)，原發(fā)性腫瘤切除后的轉(zhuǎn)移與不可預(yù)知的復(fù)發(fā)為癌癥的治愈帶來(lái)極大困難。在沒(méi)有轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的患者的骨髓中檢測(cè)到播散性腫瘤細(xì)胞（DTC），表明從原發(fā)性腫瘤中播散的癌細(xì)胞群可能在系統(tǒng)治療后存活并引發(fā)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。DTC進(jìn)入休眠的能力決定著癌細(xì)胞不可預(yù)測(cè)的轉(zhuǎn)移時(shí)間，是癌癥長(zhǎng)期治愈的主要障礙。然而，是什么觸發(fā)了DTC從休眠到生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)變尚不明確。防止休眠DTC轉(zhuǎn)變?yōu)樯L(zhǎng)狀態(tài)可以作為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的新方向。

2021年6月2日，瑞士巴塞爾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇名為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究成果，他們認(rèn)為NK 細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（aHSCs）之間的相互作用是癌細(xì)胞休眠的“主開(kāi)關(guān)”，并表明通過(guò)使NK細(xì)胞庫(kù)正?；闹委熓侄慰赡軐⒊晒︻A(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生。

研究人員以乳腺癌的肝臟轉(zhuǎn)移模型為研究對(duì)象，將MDA-MB-231細(xì)胞植入免疫抑制小鼠的乳腺，切除原發(fā)腫瘤，并在切除后6周量化遠(yuǎn)處組織中的DTC和基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。通過(guò)分析這些休眠的腫瘤細(xì)胞附近的細(xì)胞表達(dá)的基因數(shù)據(jù)，證明這些基因與NK細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)相關(guān)。將肝臟附近的腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞的區(qū)域進(jìn)行比較，NK細(xì)胞是唯一在休眠環(huán)境中增加的免疫細(xì)胞類(lèi)型，這就表明了NK細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞休眠中起到非常重要的作用。

那么NK細(xì)胞是如何強(qiáng)制腫瘤細(xì)胞休眠的呢？研究人員對(duì)從不同肝臟環(huán)境中分離的NK細(xì)胞進(jìn)行了全局轉(zhuǎn)錄組分析。與無(wú)瘤環(huán)境相比，來(lái)自dormancy樣本的NK細(xì)胞顯示出先天免疫和炎癥信號(hào)，反映了對(duì)DTC的免疫反應(yīng)。休眠腫瘤細(xì)胞的肝臟樣本中，NK細(xì)胞表現(xiàn)出許多細(xì)胞因子編碼途徑的上調(diào)，包括腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素-γ（IFN-γ）。另外，體外模擬實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)均顯示，干擾素-γ的存在顯著增加了休眠腫瘤細(xì)胞的比例，這些結(jié)果表明NK細(xì)胞通過(guò)干擾素-γ信號(hào)維持腫瘤細(xì)胞的休眠。

圖1 NK細(xì)胞通過(guò)IFNγ維持休眠

既然NK細(xì)胞能維持腫瘤細(xì)胞休眠，那么為什么還會(huì)出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移呢？NK細(xì)胞在什么情況下無(wú)法再對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用？

通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼活化肝星狀細(xì)胞（aHSCs）的基因轉(zhuǎn)錄水平顯著增加，而激活的肝星狀細(xì)胞（aHSC）是一種癌前病變—肝纖維化的主要驅(qū)動(dòng)因子。使用四氯化碳（CCl4）治療HSC激活的模型，發(fā)現(xiàn)aHSCs的積累特異性地增加了癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移，并且NK細(xì)胞的數(shù)量嚴(yán)重下降。即使在沒(méi)有DTC的情況下，aHSC也會(huì)破壞NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。在這兩種情況下，觀察到的NK細(xì)胞增殖減少。這些數(shù)據(jù)表明，累積的aHSCs可以通過(guò)阻止NK細(xì)胞增殖來(lái)抑制NK細(xì)胞維持癌癥細(xì)胞的休眠。對(duì)aHSCs的分泌因子進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其趨化因子CXCL12顯著增加。已知肝臟NK細(xì)胞上有一種名為CXCR4的受體，這個(gè)受體可以識(shí)別CXCL12，由此確定，aHSC正是通過(guò)這一途徑發(fā)揮了對(duì)NK細(xì)胞增殖的抑制作用。

圖2 NK細(xì)胞和aHSC相互作用

這項(xiàng)研究表明NK細(xì)胞對(duì)于阻止腫瘤細(xì)胞在癌變組織向其他部位轉(zhuǎn)移具有至關(guān)重要的作用，對(duì)于癌癥的徹底治愈提供新的研究方向。

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