阿爾茨海默病 (AD) 是與年齡相關(guān)的癡呆癥的最常見原因，是當(dāng)今全球面臨的最緊迫的醫(yī)療保健挑戰(zhàn)之一。隨著全球人口老齡化，預(yù)計(jì)到 2030 年全球受AD影響人數(shù)將增加 5000-7500 萬。AD的病理特征是淀粉樣蛋白 β (Aβ) 異常積聚為淀粉樣斑塊、tau過度磷酸化以及大腦中的神經(jīng)炎癥。

AD疾病機(jī)理和潛在治療方法研究進(jìn)展

在過去的幾十年中，已經(jīng)進(jìn)行了許多針對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物（tau 蛋白和淀粉樣蛋白 [Aβ]）、海馬體/皮質(zhì)萎縮和大腦中 Aβ 沉積的神經(jīng)影像學(xué)測(cè)量、線粒體紊亂和小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和 AD 中的免疫反應(yīng)的研究，以更好地了解 AD 早期的代謝改變，做好預(yù)防和及時(shí)治療。近期，多篇高分文獻(xiàn)報(bào)道AD疾病的新見解，可作為靶向治療AD的潛在途徑。

1. Abi3基因位點(diǎn)的缺失加劇了Aβ淀粉樣變小鼠模型中AD的神經(jīng)病理學(xué)特征

研究表明Abi3基因變異增加晚發(fā)性 AD 的風(fēng)險(xiǎn)?；贏bi3在大腦中，尤其是在小膠質(zhì)細(xì)胞中的生理作用以及促成 AD 病因的機(jī)制尚不清楚，印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jungsu Kim團(tuán)隊(duì)使用 5XFAD 小鼠模型研究了 Abi3 在 AD 病理特征中的作用^[1]。他們證明 Abi3 基因座的缺失顯著增加了Aβ的積累(圖1)并減少了斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集。機(jī)制研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中的 Abi3 敲低會(huì)損害其遷移和吞噬作用。鑒于該研究中顯示的功能數(shù)據(jù)及其與 AD 的顯著遺傳關(guān)聯(lián)，Abi3及其下游途徑可能是AD的潛在治療靶點(diǎn)。

                                                                                                           圖1 Abi3基因位點(diǎn)的缺失增加了5XFAD小鼠皮質(zhì)中的淀粉樣斑塊

2. 具有治療AD潛力的毒蕈堿 M1 受體激動(dòng)劑

基于M1 毒蕈堿乙酰膽堿受體在海馬體和皮層等區(qū)域的高表達(dá)以及臨床前動(dòng)物研究中的促認(rèn)知作用，已被廣泛認(rèn)為是認(rèn)知功能的關(guān)鍵或中介，因此是 AD 治療的目標(biāo)。英國格拉斯哥大學(xué) Andrew B. Tobin團(tuán)隊(duì)旨在通過從原子結(jié)構(gòu)、基于細(xì)胞/組織的檢測(cè)、臨床前物種評(píng)估、臨床安全性測(cè)試以及最終在人類記憶中心建立活性等方面采取逐步轉(zhuǎn)化的方法，設(shè)計(jì)一種具有良好耐受性的 M1 激動(dòng)劑，以緩解認(rèn)知損失(圖2)^[2]。通過這種方法，他們合理地設(shè)計(jì)了命名為 HTL9936 的M1 激動(dòng)劑，包括選擇性和部分激動(dòng)作用，是治療AD記憶喪失的潛在候選藥物。

                                                                                                                     圖2 毒蕈堿M1受體激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)

3. 綜合代謝組學(xué)-基因組學(xué)方法揭示AD的關(guān)鍵代謝途徑和調(diào)節(jié)劑

代謝物是細(xì)胞過程的生化產(chǎn)物，可用于評(píng)估與AD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的生化途徑的改變。美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Bin Zhang團(tuán)隊(duì)試圖通過一個(gè)綜合系統(tǒng)生物學(xué)框架來分析 AD 中的遺傳、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，以確定 AD 特定的代謝組學(xué)變化及其潛在的上游遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(圖3)^[3]。通過分析，他們發(fā)現(xiàn)短鏈酰基肉堿/氨基酸和中/長鏈?；鈮A與 AD 臨床結(jié)果最相關(guān)。基因表達(dá)數(shù)據(jù)的整合表明，ABCA1 和 CPT1A 參與了 AD 中酰基肉堿和氨基酸的調(diào)節(jié)。增加的 ABCA1 基因表達(dá)和脂聯(lián)素蛋白（ABCA1 的調(diào)節(jié)劑）對(duì)應(yīng)于AD 中短鏈?；鈮A和胺的減少。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)敏感和特異的 AD 診斷生物標(biāo)志物及識(shí)別 AD 發(fā)病機(jī)制的新分子機(jī)制提供幫助。

                                                                                               圖3 AD血液代謝組數(shù)據(jù)的多尺度代謝物共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析

4. 恢復(fù)丘腦網(wǎng)狀核的活動(dòng)可改善睡眠結(jié)構(gòu)并減少 Aβ 的積累

睡眠障礙會(huì)促進(jìn)大腦中淀粉樣蛋白 β (Aβ) 和 tau 蛋白的增加，并增加阿爾茨海默病 (AD) 的風(fēng)險(xiǎn)。丘腦網(wǎng)狀核 (TRN) 對(duì)于睡眠維持和慢波睡眠 (SWS) 的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。美國貝勒醫(yī)學(xué)院記憶與大腦研究中心Jeannie Chin團(tuán)隊(duì)通過檢測(cè)TRN，發(fā)現(xiàn)與非轉(zhuǎn)基因小鼠相比，表達(dá)突變?nèi)祟惖矸蹣忧绑w蛋白 (APP) 的轉(zhuǎn)基因小鼠中神經(jīng)元活動(dòng)減少、睡眠片段化增加和 SWS 時(shí)間減少^[4]。選擇性激活 TRN 可恢復(fù)睡眠維持狀態(tài)，增加 SWS 時(shí)間，并減少海馬體和皮質(zhì)中的淀粉樣蛋白斑塊負(fù)荷(圖4)。 這表明TRN 可能在AD相關(guān)的癥狀中起主要作用， 增強(qiáng) TRN 活性可能是一種很有前景的 AD 治療策略。

                                                                                                             圖4 TRN的慢性激活對(duì)睡眠和淀粉樣斑塊沉積的影響

參考文獻(xiàn)

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[2] Brown AJH, Bradley SJ, Marshall FH, et al. From structure to clinic: Design of a muscarinic M1 receptor agonist with potential to treatment of Alzheimer's disease [J]. Cell. 2021;184(24):5886-5901. (IF=41.582)

[3] Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, et al. Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer's disease [J]. Alzheimers Dement. 2021, 10.1002/alz.12468. (IF=21.566)

[4] Jagirdar R, Fu CH, Park J, et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice [J]. Sci Transl Med. 2021, 13(618):eabh4284. (IF=17.956)

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