溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLCs）超家族目前包括65個(gè)家族，439個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（不包括假基因），是人類(lèi)基因組的第二大膜蛋白家族。它參與了細(xì)胞間的多種物質(zhì)運(yùn)輸，包括糖、氨基酸、維生素、核苷酸、金屬、無(wú)機(jī)離子、有機(jī)陰離子、寡肽和藥物。由于SLCs是多種物質(zhì)進(jìn)入或離開(kāi)細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子之一，因此它的運(yùn)輸功能與多種疾病和機(jī)體免疫應(yīng)答有關(guān)，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌癥。目前，對(duì)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究已經(jīng)深入到人類(lèi)疾病的各個(gè)領(lǐng)域，本文對(duì)部分SLCs與疾病的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)述。

圖1. SLC30A8蛋白結(jié)構(gòu)

（圖片來(lái)源于https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/Q8IWU4）

1. SLCs結(jié)構(gòu)和運(yùn)輸機(jī)制

SLC的命名是根符號(hào)SLC加數(shù)字、字母和數(shù)字，如SLC3A1。SLCs轉(zhuǎn)運(yùn)體與至少一個(gè)其他成員含有20%-50%同源性。迄今為止，已知結(jié)構(gòu)的SLCs預(yù)計(jì)包含1-16個(gè)跨膜（TM）結(jié)構(gòu)域，明顯的特征是跨核心TM域的偽對(duì)稱性。SLC中最常見(jiàn)的兩個(gè)結(jié)構(gòu)折疊是major facilitator superfamily（MFS）和leucine transporter（LeuT）樣折疊。

蛋白質(zhì)的物理結(jié)構(gòu)決定了其交替通路轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)制。膜輸送可分為被動(dòng)和主動(dòng)兩種，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為擴(kuò)散和促進(jìn)擴(kuò)散，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括初級(jí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和二級(jí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。SLCs的功能是促進(jìn)擴(kuò)散和二次主動(dòng)運(yùn)輸。二級(jí)活性轉(zhuǎn)運(yùn)體利用預(yù)先存在的離子梯度作為能量來(lái)源，以相同或相反的方向運(yùn)輸?shù)孜锖土硪粋€(gè)或多個(gè)溶質(zhì)（最典型的是離子）。例如，SLC1A2主要定位于星形膠質(zhì)細(xì)胞，負(fù)責(zé)90%以上的谷氨酸攝取，共轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和H+，反轉(zhuǎn)運(yùn)K+，實(shí)現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)。同向轉(zhuǎn)運(yùn)體和反向轉(zhuǎn)運(yùn)體是兩種二級(jí)活性轉(zhuǎn)運(yùn)體，它們利用下坡離子梯度作為與底物運(yùn)輸方向相同（同向轉(zhuǎn)運(yùn)體）或相反（反向轉(zhuǎn)運(yùn)體）的驅(qū)動(dòng)力。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物特異性不僅取決于氨基酸殘基和底物之間的相互作用，還取決于調(diào)節(jié)門(mén)控和/或選擇性元件的分子內(nèi)相互作用。

2. SLCs與疾病的關(guān)系

一些SLCs被發(fā)現(xiàn)具有組織特異性，對(duì)某些細(xì)胞類(lèi)型發(fā)揮獨(dú)特的作用，最典型的例子是SLC6和SLC18家族的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們調(diào)節(jié)突觸中的神經(jīng)遞質(zhì)濃度。許多不同的SLCs家族也參與通過(guò)組織之間的選擇性屏障（如血腦屏障或腸道上皮）運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，為它們提供必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。一些SLCs現(xiàn)在也被理解為受體，既作為細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)體又作為細(xì)胞的受體，使得轉(zhuǎn)運(yùn)也作為細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)系統(tǒng)。因此，有人認(rèn)為SLCs參與遙感和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這一假設(shè)表明SLCs和其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)其表達(dá)或活性的改變來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞甚至組織功能。根據(jù)這一假設(shè)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可參與器官間的信號(hào)傳遞。例如，與糖尿病密切相關(guān)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC30A8在胰腺細(xì)胞膜上高表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將鋅從細(xì)胞質(zhì)輸入到胰島素分泌顆粒中。隨后，胰島素和鋅的共同分泌不僅會(huì)影響鄰近的內(nèi)分泌細(xì)胞，而且鋅還會(huì)作為信號(hào)分子，抑制下游肝臟胰島素清除，從而使胰島素進(jìn)入全身。

SLC3和SLC7，在功能上密切相關(guān)，這些家族的蛋白質(zhì)可以通過(guò)二硫橋連接，形成一種被稱為異聚氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（HATs）的蛋白質(zhì)復(fù)合物，這些SLC3/SLC7二聚體促進(jìn)了多種物質(zhì)的運(yùn)輸。這些二聚體對(duì)于維持細(xì)胞的氧化還原平衡至關(guān)重要，在癌細(xì)胞中的表達(dá)增加可以使細(xì)胞減少氧化應(yīng)激，避免細(xì)胞凋亡。

SCL26家族在胃腸道中尤為重要，在胃腸道中它們調(diào)節(jié)pH值，具有吸水性和特定底物的吸收或分泌。比如SLC26A1和SLC26A2是腸道中SO₄^2-
攝取的最大來(lái)源，分別定位于細(xì)胞的基底外側(cè)膜和頂端膜。SLC26A3是一種Cl^-/HCO3^-轉(zhuǎn)運(yùn)體，對(duì)黏液膜和上皮組織的形成至關(guān)重要，有研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)在腺瘤中經(jīng)常下調(diào)。

SLC30家族的功能是降低細(xì)胞內(nèi)鋅的水平，而SLC39蛋白的功能是增加鋅的濃度。SLC39A4主要在腸道表達(dá)，其表達(dá)和定位受到轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后兩種方式的嚴(yán)格調(diào)控。SLC39A4也被證明在更具侵襲性的卵巢癌和胰腺癌中過(guò)表達(dá)，可能是對(duì)癌癥組織中鋅水平降低的反應(yīng)。

圖2. 鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在不同時(shí)期B細(xì)胞中的作用

（圖片來(lái)源于《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志）

SLC8家族在細(xì)胞信號(hào)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)鍵作用，它與不同的疾病有牽連，如癌的侵襲增加、糖尿病和異常的心臟信號(hào)。SLC24利用Na⁺和K⁺的電化學(xué)梯度來(lái)驅(qū)動(dòng)Ca²⁺的流出，這些蛋白質(zhì)在許多不同的組織類(lèi)型中表達(dá)，在光感受器、神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞中較多。SLC24A4以及SLC8A3，已經(jīng)被證明在治療耐藥的卵巢癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。

SLC22家族及其轉(zhuǎn)運(yùn)底物在癌癥的發(fā)生發(fā)展中具有廣泛的作用。該家族成員在胰腺癌和肝癌患者組織中均有下調(diào)（SLC22A1, SLC22A2, SLC22A11）和上調(diào)（SLC22A3和SLC22A18），不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)蛋白的長(zhǎng)期生存有不同的影響。SLC22A6轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)受到癌癥治療方案的影響，甲氨蝶呤會(huì)下調(diào)該蛋白。同樣，用于治療慢性髓系白血病的藥物伊馬替尼也能改變SLC22A1的表達(dá)。SLC14家族只包含2個(gè)不同的基因，SLC14A1和SLC14A2，這兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的主要功能是在腎臟中濃縮尿素，使尿素排泄，并通過(guò)尿素在細(xì)胞膜上的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)重新吸收水分。

3. SLCs的表達(dá)

盡管所有的膜蛋白加在一起約占整個(gè)蛋白質(zhì)組的三分之一和目前所有治療靶點(diǎn)的三分之二，但已闡明的膜蛋白結(jié)構(gòu)的數(shù)量非常少，迄今為止在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中保存了約280種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)（可從www.rcsb.org/獲得），占所有可用3d分辨率結(jié)構(gòu)的不到1%。嵌入在磷脂雙分子層中的整體膜蛋白的疏水片段，使膜蛋白難以表達(dá)和結(jié)晶。由于這個(gè)問(wèn)題，膜蛋白的結(jié)構(gòu)確定一直被認(rèn)為是一個(gè)非常困難的任務(wù)。

云克隆開(kāi)發(fā)了上述研究中涉及的相關(guān)指標(biāo)的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品以助力腫瘤治療相關(guān)研究，部分指標(biāo)的抗體檢測(cè)結(jié)果如下：

圖3. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 3, Member 2（SLC3A2）

圖4. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 30 Member 8（SLC30A8）

圖5. Polyclonal Antibody to Solute Carrier Family 30, Member 3 (SLC30A3)

云克隆SLCs超家族相關(guān)指標(biāo)：

更多信息，歡迎訪問(wèn)http://www.cloud-clone.com/。

參考文獻(xiàn)：

1. Pizzagalli MD, Bensimon A, Superti-Furga G. A guide to plasma membrane solute carrier proteins. FEBS J. 2021 May;288(9):2784-2835. doi: 10.1111/febs.15531. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32810346; PMCID: PMC8246967.

2. Hu C, Tao L, Cao X, Chen L. The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications. Asian J Pharm Sci. 2020 Mar;15(2):131-144. doi: 10.1016/j.ajps.2019.09.002. Epub 2019 Nov 13. PMID: 32373195; PMCID: PMC7193445.