T細(xì)胞譜系是一種重要的免疫細(xì)胞群，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分。T細(xì)胞受體(TCR)通過(guò)抗原/MHC復(fù)合物的連接和共刺激受體的相互作用調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。刺激后，幼稚T細(xì)胞開(kāi)始增殖并分化成高度特異性的效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)。不同的T細(xì)胞亞群響應(yīng)各種刺激具有不同但特定的功能。T細(xì)胞免疫在宿主對(duì)病原體的防御和對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在同種免疫過(guò)程中，T細(xì)胞在耐受和排斥方面都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，探討T細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制可能有助于病原體感染、腫瘤、免疫排斥等疾病的治療。

1. 端粒的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移使T細(xì)胞免于衰老并促進(jìn)長(zhǎng)期免疫記憶

普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為T淋巴細(xì)胞激活端粒酶來(lái)延緩衰老。英國(guó)倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)系A(chǔ)lessio Lanna團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一些T細(xì)胞(主要是幼稚和中央記憶細(xì)胞)通過(guò)從抗原呈遞細(xì)胞(APC)獲得端粒囊泡來(lái)延長(zhǎng)端粒，而不依賴端粒酶的作用^[1]。在與這些T細(xì)胞接觸后，APC降解端粒蛋白復(fù)合體以提供端粒，這些端粒被端粒修剪因子TZAP切割，然后轉(zhuǎn)移到免疫突觸處的細(xì)胞外囊泡中(圖1)。端粒囊泡保留了Rad51重組因子，使端粒與T細(xì)胞染色體末端融合，平均延長(zhǎng)約3000個(gè)堿基對(duì)。獲得端粒的T細(xì)胞變成干細(xì)胞樣或中央長(zhǎng)壽命記憶細(xì)胞，而其他T細(xì)胞則開(kāi)始衰老。這些獲得端粒的T細(xì)胞在克隆分裂開(kāi)始前被保護(hù)不衰老，從而提供持久的免疫保護(hù)。

2. 胸腺上皮細(xì)胞需要脂激酶Vps34進(jìn)行CD4 T細(xì)胞的選擇

功能性、自我耐受的TCR庫(kù)的產(chǎn)生取決于發(fā)育中的胸腺細(xì)胞和抗原呈遞胸腺上皮細(xì)胞(TEC)之間的相互作用。皮質(zhì)TEC(cTEC)依靠獨(dú)特的抗原加工機(jī)制來(lái)產(chǎn)生專門用于T細(xì)胞陽(yáng)性選擇的自身肽。美國(guó)范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理、微生物和免疫學(xué)學(xué)系Luc Van Kaer團(tuán)隊(duì)表明TEC中Vps34的缺失會(huì)導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞譜系而不是CD8 T細(xì)胞譜系的陽(yáng)性選擇出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷^[2]。利用TCR測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)條件突變體中的T細(xì)胞選擇導(dǎo)致了基因組屬性的改變，包括克隆共享的減少。來(lái)自突變小鼠的cTEC顯示出與表面MHCII類分子結(jié)合的不變鏈中間體的豐度增加，表明抗原加工發(fā)生了改變(圖2)?？偟膩?lái)說(shuō)，這一研究確定了脂激酶Vps34是由TEC加工和呈遞的配體選擇到CD4 T細(xì)胞發(fā)育的重要貢獻(xiàn)者。

3. tRNA-m1A修飾通過(guò)高效的MYC蛋白合成促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增

幼稚T細(xì)胞在激活后從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫^(guò)度活躍狀態(tài)期間會(huì)發(fā)生根本變化，這需要通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯從頭產(chǎn)生蛋白質(zhì)。然而，T細(xì)胞在整體范圍內(nèi)促進(jìn)翻譯的機(jī)制仍不清楚。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hua-Bing Li團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在從靜止?fàn)顟B(tài)退出時(shí)，T細(xì)胞上調(diào)了轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)m¹A58“writer”蛋白TRMT61A和TRMT6，它們賦予m¹A58RNA修飾特定的早期表達(dá)tRNA子集^[3]。這些m¹A修飾的早期tRNA提高了翻譯效率，能夠快速和必要地合成MYC和一組特定的關(guān)鍵功能蛋白。然后MYC蛋白引導(dǎo)幼稚T細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)退出進(jìn)入增殖狀態(tài)，并在激活后促進(jìn)T細(xì)胞快速擴(kuò)增。在小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型中，小鼠CD4⁺ T細(xì)胞中Trmt61a基因的條件性缺失導(dǎo)致MYC蛋白缺乏和細(xì)胞周期停滯(圖3)，在同源抗原刺激時(shí)破壞T細(xì)胞擴(kuò)增并減輕結(jié)腸炎。這些結(jié)果表明tRNA-m¹A58甲基化作為翻譯檢查點(diǎn)構(gòu)成了負(fù)責(zé)快速合成特定關(guān)鍵功能蛋白以促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增的重要機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

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[2]Postoak JL, Song W, Yang G, et al. Thymic epithelial cells require lipid kinase Vps34 for CD4 but not CD8 T cell selection [J]. J Exp Med. 2022, 219(10):e20212554. (IF=17.579)

[3]Liu Y, Zhou J, Li X, et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01301-3. (IF=31.250)

云克隆不僅可提供T細(xì)胞識(shí)別、協(xié)同刺激、增殖分化和效應(yīng)分子等相關(guān)產(chǎn)品，如CD3、CD4、CD8、TCR、MHCⅠ/Ⅱ類、CD28、CTLA4、IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γ等，還具有上述Rad51、Vps34、MYC等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行T細(xì)胞免疫相關(guān)研究。