2022年8月28日，中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境科學(xué)研究中心環(huán)境化學(xué)與生態(tài)毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Sijin Liu團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表題為“New Deferric Amine Compounds Efficiently Chelate Excess Iron to Treat Iron Overload Disorders and to Prevent Ferroptosis”的文章，他們發(fā)現(xiàn)一種新的去鐵胺化合物可以通過調(diào)節(jié)驅(qū)動脂質(zhì)過氧化的細(xì)胞內(nèi)信號來抑制鐵誘導(dǎo)的鐵死亡。

在這篇文章中，云克隆試劑盒【β2-微球蛋白(b2M)檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法)，SEA260Mu】受到科研工作者的認(rèn)可，榮登優(yōu)秀國際期刊。

作為一種關(guān)鍵的輔因子，鐵參與了許多基本的生化過程。然而，過量的鐵是有害的，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞損傷，甚至導(dǎo)致鐵依賴性細(xì)胞死亡，即鐵死亡。使用鐵選擇性螯合劑的治療干預(yù)是去除過量鐵的一種至關(guān)重要的策略。目前的鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司，但這些藥物都因?yàn)楦鞣N不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。因此迫切需要開發(fā)具有更大療效和更低毒性的新型螯合劑以治療鐵過載紊亂相關(guān)疾病。

考慮到當(dāng)前鐵螯合劑的結(jié)構(gòu)屬性和實(shí)際限制，作者設(shè)計(jì)了一個(gè)具有可調(diào)節(jié)骨架和柔性的新型去鐵胺化合物(DFA)庫，其中苯酚部分的取代基將防止其氧化為醌。DFA中的氧和氮賦予O，N，O-Fe絡(luò)合物中與鐵的高度穩(wěn)定結(jié)合。篩選后，文庫中的化合物DFA1在體外和體內(nèi)螯合過量鐵方面表現(xiàn)出顯著的效果，甚至比常規(guī)螯合劑更有效。該化合物通過口服和靜脈給藥，顯著改善了不同小鼠模型中的鐵過載，包括血色素沉著癥、高鐵飲食誘導(dǎo)和鐵葡聚糖刺激的鐵積累。此外，化合物DFA1還減輕靜脈和口服給藥后螯合劑相關(guān)的不良反應(yīng)。進(jìn)一步分析顯示，化合物DFA1可以通過調(diào)節(jié)驅(qū)動脂質(zhì)過氧化的細(xì)胞內(nèi)信號來抑制鐵誘導(dǎo)的鐵死亡。

綜上所述，作者設(shè)計(jì)了具有可調(diào)骨架和配鐵靈活性的新型DFA。酚羥基中的兩個(gè)分子氧原子和胺中的氮原子在螯合鐵中起著關(guān)鍵作用。DFA1在體外和小鼠鐵超載模型中有效去除過量鐵，在改善鐵相關(guān)損傷方面表現(xiàn)出顯著療效。這項(xiàng)研究為開發(fā)鐵螯合劑治療鐵過載開辟了一條新途徑。

鐵死亡—細(xì)胞程序性死亡的新熱點(diǎn)

細(xì)胞死亡是所有細(xì)胞最終的宿命，細(xì)胞死亡的方式是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大研究熱點(diǎn)。我們以前為大家介紹過細(xì)胞焦亡，那么，細(xì)胞程序性死亡除了細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡等方式之外，還有沒有其他的死亡方式呢？2012年，“鐵死亡”的概念首次由Brent R. Stockwell團(tuán)隊(duì)提出。鐵死亡（ferroptosis）是在小分子物質(zhì)誘導(dǎo)下發(fā)生的氧化性細(xì)胞死亡，具有鐵離子依賴性。其發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成與降解的平衡失調(diào)所致。鐵死亡誘導(dǎo)劑通過不同的通路直接或間接作用于谷胱甘肽過氧化物酶（(glutathione peroxidase，GPXs），導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力降低、ROS堆積，最終引起的細(xì)胞氧化性的、非細(xì)胞凋亡形式的細(xì)胞死亡。

鐵死亡發(fā)生的機(jī)制

1.抑制GPX4： GPX4能抑制脂質(zhì)過氧化，若細(xì)胞中GPX4表達(dá)下調(diào)，鐵死亡則更易發(fā)生。

2.抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體：谷氨酸的水平會影響到胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體的功能，細(xì)胞外高濃度的谷氨酸會抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體從而誘導(dǎo)鐵死亡。

3.p53的介導(dǎo)：p53通過下調(diào)胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體組分SLC7A11的表達(dá)抑制細(xì)胞對胱氨酸的攝取，導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，削減細(xì)胞抗氧化能力，增強(qiáng)細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。

鐵死亡與人類疾病

1.鐵死亡與腫瘤一般我們認(rèn)為，p53通過誘導(dǎo)細(xì)胞衰老程序性死亡從而抑制腫瘤。最近研究表明，p53在正常細(xì)胞中可以負(fù)調(diào)控脂質(zhì)合成和糖降解，正調(diào)控氧化磷酸化和脂質(zhì)分解代謝，而在腫瘤細(xì)胞中突變型的p53正調(diào)控脂質(zhì)的合成和糖酵解，已有研究發(fā)現(xiàn)，腎癌、白血病對鐵死亡敏感。GPX4可以發(fā)揮脂質(zhì)抗氧化劑的作用，有一些靶向GPX4的藥物，但是大多數(shù)癌癥仍然對鐵死亡有抵抗力。

2.鐵死亡與肝損傷鐵死亡具有鐵依賴性，可被鐵螯合劑所特異性逆轉(zhuǎn)，那鐵過載是否會導(dǎo)致鐵死亡呢？有研究通過高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型研究的過多鐵儲存于肝臟，會導(dǎo)致組織器官退行性病變，引發(fā)肝損傷（可參考云克隆肝缺血再灌注動物模型：DSI527Mu01，DSI527Ra01）。

3.鐵死亡與心臟損傷通過小鼠心肌缺血再灌注（I/R）損傷模型（可參考云克隆心肌梗死動物模型：DSI504Mu01，DSI504Ra02），同樣發(fā)現(xiàn)鐵死亡的存在。給予鐵死亡抑制劑阻斷鐵死亡可明顯減輕缺血再灌注導(dǎo)致的急性和慢性心臟損傷，為臨床上心肌梗死等心臟疾病提供了非常有前景的新思路和策略。