多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是脫髓鞘、軸索損傷和進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙。MS可影響大腦、脊髓和視神經(jīng)，主要癥狀包括疲勞、運(yùn)動(dòng)功能障礙、麻木、協(xié)調(diào)性或平衡性喪失、語言和視覺障礙、認(rèn)知障礙和急性癱瘓，是青壯年非創(chuàng)傷性致殘最常見的原因之一。盡管遺傳和環(huán)境因素都參與其中，但MS的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍然難以捉摸。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道MS病理機(jī)制相關(guān)研究，可能為MS的預(yù)防和治療提供幫助。

1. MS與腸道微生物

腸道微生物群的變化與多種疾病有關(guān)。國(guó)際MS微生物組研究團(tuán)隊(duì)研究了576名MS患者（36%未經(jīng)治療）以及與遺傳無關(guān)的家庭健康對(duì)照組（總共1152名受試者）的腸道微生物組(圖1)^[1]。他們觀察到MS患者腸道菌群中Akkermansia muciniphila、Ruthenibacterium lactatiformans、Hungatella hathewayi和Eisenbergiella tayi的比例顯著增加，Faecalibacterium prausnitzii和Blautia species的比例顯著降低。在未經(jīng)治療的MS患者中，植酸降解途徑占比過高，而產(chǎn)生丙酮酸的碳水化合物代謝途徑顯著減少。此外，干擾素-β的治療活性可能部分與短鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的上調(diào)有關(guān)。這些結(jié)果有力地支持特定的腸道微生物組與MS風(fēng)險(xiǎn)、病程和進(jìn)展以及治療后的功能變化有關(guān)。

2. MS與EB病毒

愛潑斯坦-巴爾(EB)病毒感染在流行病學(xué)上與多發(fā)性硬化癥有關(guān)，但其病理作用仍不清楚。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫與風(fēng)濕病學(xué)系William H. Robinson團(tuán)隊(duì)證明了EBV轉(zhuǎn)錄因子EBNA1和中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白GlialCAM之間的高親和力分子模擬(圖2)，并為其相關(guān)性提供了結(jié)構(gòu)和體內(nèi)功能證據(jù)^[2]。首先通過對(duì)MS血液和腦脊液(CSF)的B細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，然后基于蛋白質(zhì)微陣列對(duì)針對(duì)MS相關(guān)病毒的CSF源性抗體進(jìn)行檢測(cè)，確定了一種交叉反應(yīng)性CSF源性抗體。他們通過序列分析、親和力測(cè)量以及EBNA1肽表位與自體Fab片段復(fù)合的晶體結(jié)構(gòu)追蹤幼稚的EBNA1限制性抗體向成熟的EBNA1/GlialCAM交叉反應(yīng)性抗體的發(fā)展。GlialCAM的翻譯后修飾促進(jìn)了分子模擬。EBNA1免疫加重小鼠MS模型癥狀，抗EBNA1/GlialCAM抗體在MS患者中普遍存在。這些發(fā)現(xiàn)為EB病毒感染和MS的病理生物學(xué)提供了一個(gè)機(jī)制上的聯(lián)系，并可以指導(dǎo)新型MS療法的開發(fā)。

3. MS與骨髓造血

骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPC)能迅速感知免疫激活，但在MS中它們與自體活性T細(xì)胞的潛在相互作用尚不清楚。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)免疫學(xué)研究所神經(jīng)內(nèi)科Qiang Liu團(tuán)隊(duì)報(bào)道了在MS患者中，隨著T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，骨髓HSPC向髓系傾斜^[3]。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(MS模型)的小鼠模型的譜系追蹤中，骨髓造血顯著，侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中性粒細(xì)胞和Ly6C^high單核細(xì)胞的輸出增加。他們發(fā)現(xiàn)髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞以CXCR4依賴的方式優(yōu)先遷移到骨髓腔室。這種異常的骨髓造血涉及CCL5-CCR5軸，并增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘(圖3)。這一研究表明，針對(duì)骨髓微環(huán)境是治療MS和其他自身免疫性疾病的一個(gè)途徑。

參考文獻(xiàn)

[1] iMSMS Consortium. Gut microbiome of multiple sclerosis patients and paired household healthy controls reveal associations with disease risk and course [J]. Cell. 2022;185(19):3467-3486.e16. (IF=66.850)

[2] Lanz TV, Brewer RC, Ho PP, et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM [J]. Nature. 2022;603(7900):321-327. (IF=69.504)

[3] Shi K, Li H, Chang T, et al. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression [J]. Cell. 2022;185(13):2234-2247.e17. (IF=66.850)

云克隆不僅可提供多種自身免疫疾病動(dòng)物模型，包括變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，涵蓋常見自身免疫疾病；還具有各類自身免疫疾病檢測(cè)指標(biāo)及上述CXCR4、CCL5、CCR5等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行自身免疫疾病研究。