線粒體動力學(xué)和線粒體形態(tài)的重塑對維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用。線粒體除了在代謝和能量生產(chǎn)中的作用外，還參與多種生物功能，包括由巨噬細(xì)胞驅(qū)動的先天性免疫反應(yīng)。先天免疫反應(yīng)包括對微生物的感知和產(chǎn)生抗菌效應(yīng)，是對病原攻擊和損傷信號的主要防御。越來越多的證據(jù)表明，先天免疫信號通路和線粒體動力學(xué)之間的多層分子串?dāng)_調(diào)節(jié)了致病性感染的結(jié)局。近期，多篇文獻(xiàn)報道了線粒體在先天免疫、免疫代謝和炎癥之間的串?dāng)_中所起的作用，可能為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供幫助。

1. LKB1-線粒體軸控制T_H17效應(yīng)器功能

德國馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所Erika L. Pearce團(tuán)隊表明，與其他CD4⁺ T細(xì)胞亞群不同，輔助T細(xì)胞17(T_H17)具有緊密嵴的融合線粒體^[1]。多組學(xué)分析表明，絲氨酸/蘇氨酸激酶肝相關(guān)激酶B1(LKB1)通過調(diào)節(jié)三羧酸(TCA)循環(huán)代謝和轉(zhuǎn)錄重塑，將線粒體功能與T_H17細(xì)胞中的細(xì)胞因子表達(dá)結(jié)合起來。線粒體膜破壞激活LKB1，抑制IL-17的表達(dá)。LKB1的缺失恢復(fù)了線粒體膜中斷的T_H17細(xì)胞中IL-17的表達(dá)，糾正了異常的TCA循環(huán)谷氨酰胺流量，平衡了NADH/NAD⁺，并阻止了絲氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脫氫酶混雜活性產(chǎn)生2-羥基戊二酸(圖1)。這些數(shù)據(jù)表明LKB1-線粒體軸維持T細(xì)胞代謝對不同的炎癥和組織條件的適應(yīng)，并說明T_H17細(xì)胞的代謝和線粒體缺陷可能被治療性地利用來控制自身免疫性疾病。

2. 通過靶向線粒體凋亡增強(qiáng)NK細(xì)胞免疫療法

利用自然殺傷(NK)細(xì)胞進(jìn)行癌癥免疫治療的研究正在迅速增長。然而，在大多數(shù)試驗中，基于NK細(xì)胞的免疫療法的療效仍然有限。美國Dana Farber癌癥研究所腫瘤醫(yī)學(xué)系Anthony Letai團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)線粒體凋亡途徑對有效殺傷NK細(xì)胞至關(guān)重要，特別是在生理相關(guān)的效靶比下^[2]。此外，NK細(xì)胞可以啟動癌細(xì)胞的線粒體凋亡，線粒體啟動狀態(tài)影響癌細(xì)胞對NK介導(dǎo)的殺傷的敏感性。使用BH3模擬物增加線粒體凋亡啟動與NK細(xì)胞協(xié)同推動癌細(xì)胞越過凋亡閾值，從而增強(qiáng)NK介導(dǎo)的殺傷，抑制腫瘤生長(圖2)。他們證明靶向線粒體凋亡可增強(qiáng)NK抗腫瘤效力，為開發(fā)更有效的NK細(xì)胞免疫療法提供幫助。

3. 線粒體電子傳輸鏈?zhǔn)?/span>NLRP3炎癥小體激活所必需的

NLRP3炎癥小體與無菌和病原體依賴性炎癥有關(guān)，其失調(diào)是許多慢性疾病的基礎(chǔ)。線粒體通過包括線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生在內(nèi)的多種機(jī)制調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體。美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系Navdeep S. Chandel團(tuán)隊報道線粒體電子傳輸鏈(ETC)復(fù)合物I、II、III和V抑制劑均能阻止NLRP3炎癥小體激活^[3]。釀酒酵母NADH脫氫酶(NDI1)或玻璃海鞘交替氧化酶的異位表達(dá)可以分別彌補(bǔ)線粒體復(fù)合體I或III的功能缺失，而不產(chǎn)生ROS，在缺乏內(nèi)源性線粒體復(fù)合體Ⅰ或復(fù)合體Ⅲ功能的情況下挽救了NLRP3炎性小體的激活。代謝組學(xué)顯示，線粒體ETC抑制劑能減少維持ATP水平的磷酸肌酸(PCr)的產(chǎn)生。PCr缺失降低ATP水平和NLRP3炎癥小體激活(圖3)。因此，線粒體ETC通過PCr依賴的ATP生成維持NLRP3炎性小體激活。

4. 線粒體ROS通過gasdermin D介導(dǎo)的壞死促進(jìn)感染易感性

盡管線粒體相關(guān)基因的突變與炎癥和感染易感性有關(guān)，但其對免疫結(jié)果的機(jī)制作用仍不明確。美國德州農(nóng)工醫(yī)學(xué)院微生物病機(jī)與免疫學(xué)系Robert O. Watson團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的功能獲得等位基因Lrrk2^G2019S擾亂了線粒體穩(wěn)態(tài)，并重新編程了巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞死亡途徑^[4]。當(dāng)Lrrk2^G2019S巨噬細(xì)胞中的炎癥小體被激活時，升高的線粒體ROS (mtROS)會引導(dǎo)孔形成蛋白gasdermin D (GSDMD)與線粒體膜的結(jié)合。線粒體GSDMD孔隙形成后釋放mtROS，促進(jìn)轉(zhuǎn)向RIPK1/RIPK3/MLKL依賴性壞死。Lrrk2^G2019S小鼠感染結(jié)核分枝桿菌可引起高炎癥和嚴(yán)重的免疫病理，與增強(qiáng)的壞死一致。這些研究結(jié)果表明GSDMD作為多種細(xì)胞死亡途徑的執(zhí)行者發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并證明線粒體功能障礙可以通過細(xì)胞死亡方式切換來指導(dǎo)免疫結(jié)果。這項工作為LRRK2突變?nèi)绾伪憩F(xiàn)或加劇人類疾病提供了見解，并確定GSDMD依賴性壞死是限制Lrrk2^G2019S介導(dǎo)的免疫病理的潛在靶點。

參考文獻(xiàn)

[1]Baixauli F, Piletic K, Puleston DJ, et al. An LKB1-mitochondria axis controls TH17 effector function [J]. Nature. 2022;610(7932):555-561. (IF=69.504)

[2]Pan R, Ryan J, Pan D, Wucherpfennig KW, Letai A. Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis [J]. Cell. 2022;185(9):1521-1538.e18. (IF=66.850)

[3]Billingham LK, Stoolman JS, Vasan K, et al. Mitochondrial electron transport chain is necessary for NLRP3 inflammasome activation [J]. Nat Immunol. 2022;23(5):692-704. (IF=31.250)

[4]Weindel CG, Martinez EL, Zhao X, et al. Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis [J]. Cell. 2022;185(17):3214-3231.e23. (IF=66.850)

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