急性腎損傷(AKI)是一個(gè)全球性的健康問題，影響了大約20%的住院病人。AKI的主要臨床原因包括敗血癥、腎毒性藥物、缺血再灌注損傷。目前治療AKI的方法僅是支持性的，治療方法有限，短期死亡率仍然很高。而在AKI發(fā)作后存活下來的患者中，30%會留下慢性腎臟疾病(CKD)，其余70%完全恢復(fù)腎功能的患者最終發(fā)展為CKD的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。AKI和CKD都與突發(fā)心血管疾病有很強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，它們共同構(gòu)成了巨大的全球社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道AKI相關(guān)研究，可能為相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供幫助。

1. 內(nèi)皮素阻斷預(yù)防小鼠AKI的長期心血管和腎臟后遺癥

AKI與心血管疾病和CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而致病的生理途徑尚不明確，目前還沒有改善長期預(yù)后的治療方法。英國愛丁堡皇家醫(yī)院腎內(nèi)科Neeraj Dhaun團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激活的內(nèi)皮素系統(tǒng)在AKI向慢性疾病的轉(zhuǎn)變中具有因果作用^[1]。為了證明因果關(guān)系，通過長時(shí)間缺血誘導(dǎo)小鼠AKI。缺血性損傷導(dǎo)致高血壓、內(nèi)皮依賴性和內(nèi)皮非依賴性大血管和微血管功能障礙，循環(huán)炎性Ly6C^high單核細(xì)胞增加。在腎臟中，他們觀察到纖維化、微血管稀疏和炎癥。給予內(nèi)皮素A拮抗劑，使血壓正?；?，改善大血管和微血管功能，并防止AKI向CKD的轉(zhuǎn)變(圖1)。內(nèi)皮素A阻斷降低了循環(huán)和腎臟促炎性Ly6C^high單核細(xì)胞和B細(xì)胞，并促進(jìn)了抗炎性Ly6C^low單核細(xì)胞向腎臟的募集。他們的研究表明，阻斷內(nèi)皮素系統(tǒng)的現(xiàn)有藥物，特別是那些結(jié)合血管支持和抗炎作用的藥物，可以防止AKI向慢性腎臟和心血管疾病的轉(zhuǎn)變。

                                                                                                           圖1. 內(nèi)皮素A受體拮抗劑保護(hù)小鼠AKI向CKD過渡

2. FFAR4通過AMPK/SirT3信號改善AKI中腎小管上皮細(xì)胞的衰老

盡管在理解AKI的機(jī)制方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但尚無有效的治療或預(yù)防方法。四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟研究所Liang Ma團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在順鉑、盲腸結(jié)扎/穿孔和缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的AKI小鼠的管狀上皮細(xì)胞(TEC)中，游離脂肪酸受體4(FFAR4)的表達(dá)異常降低^[2]。全身和條件TEC特異性敲除FFAR4加重了腎功能和病理損傷，而TUG-891(FFAR4激動劑)激活FFAR4減輕了順鉑誘導(dǎo)的AKI小鼠的疾病嚴(yán)重程度。此外，他們發(fā)現(xiàn)FFAR4可調(diào)節(jié)AKI小鼠和TEC受損腎臟中的細(xì)胞衰老。從機(jī)制上講，F(xiàn)FAR4的藥理激活和過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了衰老相關(guān)SirT3蛋白的下降，其中FFAR4通過Gq亞基介導(dǎo)的CaMKKβ/AMPK信號在順鉑誘導(dǎo)的小鼠和TEC中調(diào)節(jié)SirT3表達(dá)，從而顯示出抗衰老作用(圖2)。這些發(fā)現(xiàn)突出了FFAR4通過AMPK/SirT3信號在細(xì)胞衰老中的作用，并將FFAR4確定為抗AKI的潛在藥物靶點(diǎn)。

                                                                                                                        圖2. FFAR4在AKI細(xì)胞衰老中的作用

3. 一種獨(dú)特的炎性巨噬細(xì)胞亞群可作為減輕AKI的藥用靶點(diǎn)

巨噬細(xì)胞是腎臟炎癥的主要效應(yīng)細(xì)胞。然而，巨噬細(xì)胞在缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的AKI（IRI-AKI）中的異質(zhì)性仍不清楚。通過對小鼠IRI模型中單核吞噬系統(tǒng)進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序，北京大學(xué)腎臟研究所Ying Chen團(tuán)隊(duì)證明了腎臟常駐巨噬細(xì)胞(KRM)和單核細(xì)胞來源的浸潤性巨噬細(xì)胞(IM)在調(diào)節(jié)組織炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)方面的互補(bǔ)作用^[3]。一個(gè)獨(dú)特的S100A9^hiLy6C^hi IM群體被鑒定為AKI的早期應(yīng)答者，介導(dǎo)腎臟炎癥的起始和放大(圖3)。S100A8/A9⁺巨噬細(xì)胞的腎臟浸潤和腎S100A8/A9與組織損傷的相關(guān)性在人類AKI中得到證實(shí)。用小分子抑制劑靶向S100A8/A9信號，在雙側(cè)IRI模型中表現(xiàn)出腎功能改善和死亡率降低的腎保護(hù)作用，在單側(cè)IRI模型中減少炎癥反應(yīng)和腎纖維化，改善腎損傷和長期預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)支持S100A8/A9阻斷作為一種潛在的AKI治療方法。

                                                                                                                   圖3. S100A9^hiLy6C^hi單核細(xì)胞浸潤對腎損傷信號的響應(yīng)

參考文獻(xiàn)

[1]Czopek A, Moorhouse R, Gallacher PJ, et al. Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice [J]. Sci Transl Med. 2022;14(675):eabf5074. (IF=19.319)

[2]Yang L, Wang B, Guo F, et al. FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury [J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):384. (IF=38.104)

[3]Yao W, Chen Y, Li Z, et al. Single Cell RNA Sequencing Identifies a Unique Inflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target for Alleviating Acute Kidney Injury [J]. Adv Sci (Weinh). 2022;9(12):e2103675. (IF=17.521)

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