肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，其中非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的類型(~85%)。NSCLC細分為肺腺癌(LUAD; ~50%)，肺鱗狀細胞癌(LUSC; ~30%)和其他(~20%)。盡管在過去十年中對肺癌遺傳學的理解、免疫系統(tǒng)在肺癌控制中的作用以及肺癌治療方案的取得突破性進展，肺癌患者生存率仍然很低，5年生存率在4-17%之間。因此，有必要探索肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機制，以支持設計新的靶向治療藥物。

1. KMT2D缺乏導致LUSC和對RTK-RAS抑制的超敏反應

LUSC是肺癌的一種主要亞型，治療選擇有限。KMT2D是LUSC中最常見的突變基因之一，但其在LUSC致癌中的作用尚不清楚。美國紐約大學朗格尼健康中心Kwok-Kin Wong團隊確定KMT2D是LUSC腫瘤發(fā)生的關鍵調(diào)節(jié)因子，KMT2D缺失將肺基底細胞類器官轉化為LUSC^[1]。KMT2D缺失增加受體酪氨酸激酶(RTK)、EGFR和ERBB2的激活，部分通過重新編程染色質來抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的表達。這些事件導致致癌RTK-RAS信號的顯著升高(圖1)。SHP2抑制劑SHP099和泛ERBB抑制劑阿法替尼聯(lián)合使用可抑制KMT2D缺陷型LUSC小鼠模型和攜帶KMT2D突變的患者來源異種移植物中的肺腫瘤生長。這項研究確定KMT2D是LUSC致癌基因的關鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，并表明KMT2D缺失使LUSC在治療上易受RTK-RAS抑制。

2. 多重篩選確定RAS亞型HRAS和NRAS為KRAS驅動的肺癌生長的抑制劑

約30%的LUAD發(fā)生癌源性KRAS突變。盡管經(jīng)過幾十年的努力，致癌的KRAS驅動的肺癌仍然難以治療。通過在原位肺癌模型中的一系列CRISPR/Cas9篩選，斯坦福大學醫(yī)學院遺傳學系Monte M. Winslow團隊發(fā)現(xiàn)HRAS和NRAS是體內(nèi)KRAS^G12D驅動的腫瘤生長的抑制劑，并在致癌的KRAS驅動的人類肺癌細胞系中證實了這些效應^[2]。從機制上講，HRAS和NRAS與致癌KRAS相互作用，減少下游ERK信號傳導(圖2)。在致癌KRAS驅動的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的HRAS和NRAS突變部分地消除了這一作用。通過比較HRAS和NRAS在致癌KRAS和致癌BRAF驅動的肺癌模型中的腫瘤抑制作用，他們確認HRAS和NRAS是體內(nèi)KRAS驅動的肺癌的特異性抑制劑。這一研究強調(diào)了HRAS和NRAS失衡在致癌KRAS導致的肺癌中的作用。

3. EMSY抑制同源重組修復和干擾素反應，促進肺癌免疫逃逸

攜帶KEAP1突變的NSCLC通常對免疫療法具有抗藥性。紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院生物化學與分子藥理學系Michele Pagano團隊表明KEAP1靶向EMSY進行泛素介導的降解，以調(diào)節(jié)同源重組修復(HRR)和抗腫瘤免疫^[3]。NSCLC中KEAP1的缺失誘導EMSY的穩(wěn)定，產(chǎn)生BRCAness表型，即HRR缺陷和對PARP抑制劑的敏感性。此外，EMSY積累抑制I型干擾素反應并損害先天免疫信號傳導，促進癌癥免疫逃逸(圖3)。使用STING激動劑激活腫瘤微環(huán)境中的I型干擾素反應導致先天性和適應性免疫信號的參與，并抑制KEAP1突變腫瘤的生長。他們的研究結果表明，單獨或聯(lián)合靶向PARP和STING通路是治療攜帶KEAP1突變的NSCLC患者的潛在策略。

4. LKB1依賴性TPI1調(diào)控在人和小鼠LUAD之間產(chǎn)生不同的代謝傾向

KRAS是LUAD中最常見的突變癌基因，激活突變經(jīng)常與TP53或STK11 / LKB1的功能喪失突變同時發(fā)生。然而，在人LUAD中很少觀察到所有三個基因的突變，盡管工程共突變在小鼠LUAD中具有高度侵襲性。美國威爾康奈爾醫(yī)學院醫(yī)學系桑德拉和愛德華·梅耶癌癥中心Benjamin D. Stein團隊通過揭示磷酸三糖異構酶(TPI1)調(diào)節(jié)的進化差異，為這種差異提供了機制解釋^[4]。在hLUAD中，TPI1活性通過鹽誘導激酶(SIK)以LKB1依賴性方式在Ser21處磷酸化調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)糖酵解完成和甘油脂質產(chǎn)生之間的通量(圖4)。在小鼠中，TPI1的Ser21是一種Cys殘基，可以氧化以改變TPI1活性，而無需SIK或LKB1。這些研究結果提示，LKB1或SIK家族蛋白激酶的選擇性抑制劑可以有效治療人類KRAS/TP53突變肺癌或其他具有KRAS/TP53突變的癌癥。

參考文獻

[1]Pan Y, Han H, Hu H, et al. KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition [J]. Cancer Cell. 2023;41(1):88-105.e8. (IF=38.585)

[2]Tang R, Shuldiner EG, Kelly M, et al. Multiplexed screens identify RAS paralogues HRAS and NRAS as suppressors of KRAS-driven lung cancer growth [J]. Nat Cell Biol. 2023;25(1):159-169. (IF=28.213)

[3]Marzio A, Kurz E, Sahni JM, et al. EMSY inhibits homologous recombination repair and the interferon response, promoting lung cancer immune evasion [J]. Cell. 2022;185(1):169-183.e19. (IF=66.850)

[4]Stein BD, Ferrarone JR, Gardner EE, et al. LKB1-dependent regulation of TPI1 creates a divergent metabolic liability between human and mouse lung adenocarcinoma [J]. Cancer Discov. 2023;CD-22-0805. (IF=38.272)

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