心肌梗死(MI)是心臟病發(fā)作事件的一個(gè)術(shù)語。當(dāng)血液停止正常流向心臟的某個(gè)部位時(shí)，心肌就會(huì)因?yàn)槿毖醵軅?。其原因是為心臟供血的冠狀動(dòng)脈由于斑塊、白細(xì)胞、膽固醇和脂肪的不穩(wěn)定積聚而發(fā)生堵塞。如果病情嚴(yán)重，則稱為“急性”心肌梗死(AMI)。由于成年心肌細(xì)胞幾乎沒有再生能力，MI中受損的心肌組織被纖維化組織所取代，導(dǎo)致心功能不全和心力衰竭(HF)。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了MI后心肌細(xì)胞修復(fù)相關(guān)研究，可能為心臟疾病的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 直接重新編程改善慢性MI患者的心臟功能并逆轉(zhuǎn)纖維化

MI后，常駐心臟成纖維細(xì)胞(CF)合成細(xì)胞外基質(zhì)，形成纖維化，導(dǎo)致心臟功能障礙和HF。日本筑波大學(xué)醫(yī)學(xué)部心內(nèi)科Masaki Ieda團(tuán)隊(duì)使用過表達(dá)心臟轉(zhuǎn)錄因子[Mef2c/Gata4/Tbx5/Hand2(MGTH)]小鼠研究心臟重編程事件對慢性MI的影響^[1]。過表達(dá)MGTH，可以直接將CF重新編程為誘導(dǎo)心肌細(xì)胞(iCM)，顯著改善慢性MI的心肌收縮并減少纖維化。單細(xì)胞RNA測序顯示，駐留的CF由7個(gè)亞簇組成，在慢性MI下，纖維化CF群體增加。心臟重編程通過將纖維化CF轉(zhuǎn)化為靜止的抗纖維化狀態(tài)來抑制慢性MI中的CF基因表達(dá)(圖1)。MGTH過表達(dá)部分通過抑制Meox1(CF激活的中樞調(diào)節(jié)因子)誘導(dǎo)抗纖維化作用。這些結(jié)果表明，心臟重編程可以通過心肌再生和減少纖維化來修復(fù)慢性MI，為開發(fā)治療慢性MI和HF的新療法提供幫助。

                                                                                                                         圖1.心臟重編程使慢性MI的CF轉(zhuǎn)變?yōu)殪o止?fàn)顟B(tài)

2. 過度的支鏈氨基酸積累限制了間充質(zhì)干細(xì)胞治療MI的療效

輸送到缺血后心臟環(huán)境中的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的存活率和保留率較低，因此限制了基于MSC治療的心臟修復(fù)效果。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心內(nèi)科Ling Tao團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)過多的支鏈氨基酸(BCAA)積累，不利于心肌內(nèi)注射的MSC的保留和心臟保護(hù)^[2]。病理水平的BCAA通過加速組蛋白3賴氨酸9三甲基化(H3K9me3)的丟失，使MSC對應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和早衰敏感。mTORC1/DUX4/KDM4E軸被鑒定為BCAA誘導(dǎo)的H3K9me3丟失和不良表型獲得的原因(圖2)。通過遺傳/藥理學(xué)方法增強(qiáng)MSC的BCAA分解代謝能力，大大提高了它們對高BCAA環(huán)境的適應(yīng)能力，并增強(qiáng)了它們的心臟保護(hù)作用。這些結(jié)果提示通過適當(dāng)?shù)耐緩皆鰪?qiáng)MSC中的BCAA分解代謝可能是改善MSC對缺血心肌環(huán)境的適應(yīng)性的可行策略，因此可以優(yōu)化基于MSC的治療的心臟修復(fù)效果。

                                                                                                            圖2.過度的支鏈氨基酸積累限制了間充質(zhì)干細(xì)胞治療MI的療效

3. 新型心肌細(xì)胞因子GDF3預(yù)測MI后不良纖維重塑

法國巴黎心血管研究中心Jean-Sébastien Hulot探討了MI后CF的擴(kuò)張是否可以通過心肌基質(zhì)細(xì)胞的旁分泌作用來調(diào)節(jié)^[3]。MI后心臟基質(zhì)PW1⁺細(xì)胞旁分泌行為發(fā)生改變，這些細(xì)胞的條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)CF增殖。他們共鑒定了12種MI后心臟PW1⁺細(xì)胞過度表達(dá)的分泌蛋白。在這些因子中，TGF-β家族成員GDF3在缺血心臟中顯著上調(diào)。特異性富含GDF3的條件培養(yǎng)基通過刺激激活素受體樣激酶在高水平上誘導(dǎo)CF增殖。此外，他們發(fā)現(xiàn)GDF3可以在小鼠和人血漿樣本中檢測到，在MI后的幾天內(nèi)顯著增加(圖3)，較高的GDF3循環(huán)水平與MI后6個(gè)月不良重塑的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)確定了心肌基質(zhì)細(xì)胞通過分泌的心肌因子(如GDF3)的促纖維化作用機(jī)制，GDF3是MI后不良纖維化重塑的候選標(biāo)志物。

                                                                                                                               圖3.MI后，GDF3在小鼠血漿和MI區(qū)表達(dá)上調(diào)

4. RNA結(jié)合蛋白LIN28a通過lncRNA-H19調(diào)節(jié)心臟新肌細(xì)胞的形成

發(fā)育中的心臟組織具有顯著的損傷后再生能力，由再生的單核和二倍體心肌細(xì)胞(MNDCM)組成。成熟后，MNDCM變成雙核或多倍體并退出細(xì)胞周期。然而，重編程代謝是否促進(jìn)再生MNDCM的持久性，從而增強(qiáng)心臟功能和損傷后的修復(fù)尚不清楚。美國天普大學(xué)路易斯卡茨醫(yī)學(xué)院心血管科學(xué)系Mohsin Khan團(tuán)隊(duì)確定了RNA結(jié)合蛋白LIN28a在損傷后心臟修復(fù)中的新作用^[4]。LIN28a在心臟發(fā)育過程中活躍，出生后迅速下降。在成年心臟中，與野生對照組相比，LIN28a的過度表達(dá)減弱了MI后小鼠的CM凋亡，增強(qiáng)細(xì)胞周期活性、心臟功能和存活率。此外，LIN28a小分子抑制劑減弱了LIN28a對心臟的修復(fù)作用。機(jī)制上，過表達(dá)LIN28a的新生大鼠心室肌細(xì)胞顯示糖酵解、ATP生成和代謝酶水平增加，確定了lncRNA-H19是LIN28a的靶點(diǎn)(圖4)。lncRNA-H19的消融減弱了LIN28a誘導(dǎo)的CM代謝和細(xì)胞周期活性的增強(qiáng)。LIN28a在心肌損傷后依賴于RNA與lncRNA-H19的結(jié)合，將CM代謝重新編程為糖酵解，從而促進(jìn)細(xì)胞周期活動(dòng)并增強(qiáng)心臟結(jié)構(gòu)和功能。

                                                                                                  圖4.RNA結(jié)合蛋白LIN28a通過lncRNA-H19調(diào)節(jié)心臟新肌細(xì)胞的形成

云克隆不僅可提供多種心血管系統(tǒng)疾病模型，包括心肌梗死、心律失常、心肌肥厚、心肌炎、心力衰竭等，涵蓋常見心血管系統(tǒng)疾?。贿€具有各類心血管系統(tǒng)信號通路常用指標(biāo)及上述mTORC1、GDF3、LIN28a等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行心血管系統(tǒng)疾病研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Tani H, Sadahiro T, Yamada Y, et al. Direct Reprogramming Improves Cardiac Function and Reverses Fibrosis in Chronic Myocardial Infarction [J]. Circulation. 2022;10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058655. (IF=39.918)

[2]Zhang F, Hu G, Chen X, et al. Excessive branched-chain amino acid accumulation restricts mesenchymal stem cell-based therapy efficacy in myocardial infarction [J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):171. (IF=38.104)

[3]Masurkar N, Bouvet M, Logeart D, et al. Novel Cardiokine GDF3 Predicts Adverse Fibrotic Remodeling After Myocardial Infarction [J]. Circulation. 2022;10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056272. (IF=39.918)

[4]Rigaud VOC, Hoy R, Kurian J, et al. RNA-binding Protein LIN28a Regulates New Myocyte Formation in the Heart via lncRNA-H19 [J]. Circulation. 2022;10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059346. (IF=39.918)