胰島素是調(diào)節(jié)血糖的關(guān)鍵激素，正常血糖水平是通過胰島素作用和分泌之間的平衡來維持的。正常的胰腺β細(xì)胞可以適應(yīng)胰島素作用的變化，即胰島素作用的減少伴隨著胰島素分泌的上調(diào)（反之亦然）。然而，這一調(diào)節(jié)是有限度的，當(dāng)β細(xì)胞功能障礙或胰島素抵抗時(shí)，就會使葡萄糖耐量受損進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了血糖代謝相關(guān)研究，為這類代謝疾病的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 腸道果糖代謝產(chǎn)生的甘油酸酯導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷和葡萄糖不耐受

分析脂肪和單糖攝入的綜合影響的研究發(fā)現(xiàn)，果糖的致病作用在高脂肪飲食的小鼠中更為突出，盡管其機(jī)制尚不清楚。美國杜克大學(xué)普拉特工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系Xiling Shen團(tuán)隊(duì)觀察到高脂肪飲食改變了小鼠小腸中的果糖代謝，導(dǎo)致果糖分解途徑中的有機(jī)酸池富集^[1]。果糖衍生的甘油酸酯在全身循環(huán)中維持在高水平，對體內(nèi)胰島細(xì)胞，尤其是β細(xì)胞造成損害。這些數(shù)據(jù)表明，脂肪攝入會促進(jìn)腸道果糖代謝和其衍生的甘油酸酯循環(huán)(圖1)，這會長期損害胰島細(xì)胞并導(dǎo)致隨后的葡萄糖不耐受。

2. 棕櫚?；固悄虿』颊咭葝u素分泌亢進(jìn)與β細(xì)胞衰竭

棕櫚?；c胞吐有關(guān)，被?；鞍琢蝓ッ?/span>1(APT1)逆轉(zhuǎn)?；加?/span>2型糖尿病的人的胰島中APT1生物學(xué)發(fā)生改變。利用棕櫚?；鞍踪|(zhì)組學(xué)，美國華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌、代謝和脂質(zhì)研究部Clay F. Semenkovich團(tuán)隊(duì)確定Scamp1是定位于胰島素分泌顆粒的APT1底物^[2]。Scamp1敲低導(dǎo)致胰島素分泌過多。APT1缺陷細(xì)胞中不能被棕櫚酰化的突變Scamp1的表達(dá)挽救了胰島素分泌過多和營養(yǎng)素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。高脂肪喂養(yǎng)的胰島特異性APT1敲除小鼠和全局APT1缺陷小鼠顯示β細(xì)胞衰竭增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，APT1在人類胰島中受到調(diào)節(jié)，APT1缺乏導(dǎo)致胰島素分泌過多促進(jìn)β細(xì)胞衰竭(圖2)，從而模擬了某些形式的人類2型糖尿病的演變。

3. 鞘脂亞型差異控制胰島素原加工和葡萄糖穩(wěn)態(tài)

鞘脂(SL)代謝的改變與肥胖和糖尿病的發(fā)展有關(guān)。然而，特定的SL種類在β細(xì)胞功能和死亡中的作用尚不清楚。德國杜塞爾多夫大學(xué)萊布尼茨糖尿病研究中心Bengt-Frederik Belgardt團(tuán)隊(duì)定義了糖尿病相關(guān)β細(xì)胞衰竭的脂質(zhì)特征，包括特定的非常長鏈SL和長鏈SL的失衡^[3]。β-細(xì)胞特異性的CerS2（產(chǎn)生非常長鏈SL所必需的酶）消融選擇性地降低胰島素含量，損害胰島素分泌并擾亂全身糖耐量(圖3)。相反，長鏈SL合成酶的消融對胰島素含量沒有影響。通過分析SL-蛋白質(zhì)相互作用，他們發(fā)現(xiàn)CerS2消融影響SL與幾種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合，包括Tmed2，他們將其定義為必需的胰島素原加工酶Pcsk1的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。這項(xiàng)研究揭示了特定SL亞型和SL結(jié)合蛋白在β細(xì)胞功能和糖尿病相關(guān)β細(xì)胞衰竭中的作用。

4. 光通過視網(wǎng)膜-下丘腦-棕色脂肪組織軸調(diào)節(jié)葡萄糖代謝

人造光是代謝紊亂的高危因素。中國科學(xué)院腦功能與疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Tian Xue團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)光可以通過激活支配下丘腦視上核(SON)的固有光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ipRGCs)來顯著降低小鼠的葡萄糖耐量^[4]。SON中的加壓素神經(jīng)元投射到腦室旁核，然后投射到孤束核中的GABA能神經(jīng)元，最后投射到棕色脂肪組織(BAT)。這種神經(jīng)回路的光激活直接阻斷BAT中的適應(yīng)性產(chǎn)熱，從而降低葡萄糖耐量(圖4)。這項(xiàng)工作揭示了視網(wǎng)膜-SON-BAT軸，該軸介導(dǎo)了光對葡萄糖代謝的影響，這可能解釋了人工光與代謝失調(diào)之間的聯(lián)系，提出了管理葡萄糖代謝紊亂的潛在預(yù)防和治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1]Wu Y, Wong CW, Chiles EN, et al. Glycerate from intestinal fructose metabolism induces islet cell damage and glucose intolerance. Cell Metab. 2022;34(7):1042-1053.e6. (IF=31.373)

[2]Dong G, Adak S, Spyropoulos G, et al. Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes [published online ahead of print, 2023 Jan 6]. Cell Metab. 2023;S1550-4131(22)00549-6. (IF=31.373)

[3]Griess K, Rieck M, Müller N, et al. Sphingolipid subtypes differentially control proinsulin processing and systemic glucose homeostasis. Nat Cell Biol. 2023;25(1):20-29. (IF=28.213)

[4]Meng JJ, Shen JW, Li G, et al. Light modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis. Cell. 2023;186(2):398-412.e17. (IF=66.850)

云克隆不僅可提供多種代謝疾病動物模型，涵蓋糖尿病、高尿酸、非酒精性脂肪肝、高血脂、動脈粥樣硬化等常見疾病。還具有各類代謝疾病檢測指標(biāo)及上述CerS2、Pcsk1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行代謝疾病相關(guān)研究。