當(dāng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不規(guī)則形成或受到結(jié)構(gòu)、感染以及代謝紊亂的干擾，導(dǎo)致大腦的某個部分或整個大腦出現(xiàn)異常的同步神經(jīng)元放電時，就會發(fā)生癲癇。在兒童中，最常見的病因是遺傳、圍產(chǎn)期損傷和皮質(zhì)發(fā)育畸形；在沒有癲癇遺傳易感性的成年人中，癲癇發(fā)作的常見病因包括腦炎/腦膜炎、創(chuàng)傷性腦損傷、原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病和腦腫瘤。近期，一些文獻報道了癲癇相關(guān)研究，可能為癲癇的預(yù)防和治療提供幫助。

1. 皮質(zhì)發(fā)育畸形中體細(xì)胞突變的綜合多組學(xué)分析

皮質(zhì)發(fā)育畸形(MCD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，涉及胚胎發(fā)生過程中出現(xiàn)的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組織的局灶性破壞，主要由體細(xì)胞鑲嵌突變引起，并導(dǎo)致頑固性癲癇。美國加州大學(xué)圣地亞哥分校神經(jīng)科學(xué)系Joseph G. Gleeson團隊報告了283例腦切除術(shù)的遺傳圖譜，通過大量的體細(xì)胞突變，將全外顯子組和靶向擴增子測序與功能驗證相結(jié)合，識別出69個突變基因^[1]?；蛐?表型相關(guān)分析闡明了與不同病理生理和臨床表型相關(guān)的特異性MCD基因集。對照組和患者大腦中獨特的單細(xì)胞水平時空表達模式表明，突變基因在大腦發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)源池中起關(guān)鍵作用，并在出生后促進神經(jīng)元過度興奮性(圖1)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于癲癇新的診斷策略和個性化治療的開發(fā)。

                                                                       圖1.單核轉(zhuǎn)錄組顯示MCD基因富集在發(fā)育中的皮層的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和興奮性神經(jīng)元中

2. G1D患者對突觸功能衰竭和丘腦皮層超同步的代謝調(diào)節(jié)

I型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白缺乏癥(G1D)患者經(jīng)常經(jīng)歷與腦葡萄糖降低相關(guān)的營養(yǎng)反應(yīng)性癲癇。然而，G1D背景下血糖濃度與大腦興奮性之間的機制聯(lián)系仍有待闡明。美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科罕見腦疾病項目Juan M. Pascual團隊對G1D小鼠使用18F脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-DG-PET)和質(zhì)譜分析，結(jié)果顯示小鼠大腦葡萄糖和糖原減少，但保留了三羧酸循環(huán)中間體，表明沒有整體能量代謝衰竭^[2]。在這些小鼠的腦切片中，皮質(zhì)錐體神經(jīng)元和丘腦中繼神經(jīng)元的突觸抑制降低(圖2)，并且通過碳的代謝來源減輕了神經(jīng)元的去抑制。此外，使用藥物對α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體進行抑制可抑制癲癇發(fā)作。這些結(jié)果表明G1D是一種丘腦皮質(zhì)突觸去抑制疾病，與葡萄糖依賴性神經(jīng)元興奮性增加有關(guān)，可能與糖原減少有關(guān)。

                                                                                                                圖2.G1D中丘腦中繼神經(jīng)元的抑制性神經(jīng)傳遞

3. 靶向p38γ激酶基因治療癲癇

先前的研究表明，激酶p38γ在蘇氨酸205(T205)處的tau位點特異性磷酸化使tau脫離毒性途徑，在阿爾茨海默病中發(fā)揮神經(jīng)保護作用。為了探討tau/p38γ相互作用在癲癇中的機制相關(guān)性，澳大利亞麥考瑞大學(xué)醫(yī)學(xué)院癡呆癥研究中心Lars M. Ittner團隊建立了兩個癲癇小鼠模型：一個嬰兒發(fā)作癲癇腦病Dravet綜合征(DS)的遺傳模型和一個化學(xué)誘導(dǎo)癲癇小鼠模型，以研究急性和慢性癲癇發(fā)作的影響^[3]。在這兩種癲癇小鼠模型中使用病毒介導(dǎo)的基因傳遞方法，作者表明增強p38γ活性可降低癲癇易感性，恢復(fù)神經(jīng)元放電模式，減少行為缺陷，并改善癲癇導(dǎo)致的死亡。此外，作者發(fā)現(xiàn)T205處p38γ介導(dǎo)的tau磷酸化對癲癇的這種保護至關(guān)重要(圖3)，因為缺乏這種關(guān)鍵的相互作用會在體內(nèi)恢復(fù)病理特征并加速癲癇。因此，作者建議增加p38γ活性作為預(yù)防和治療以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙和興奮毒性為特征的疾病的多用途治療靶點。

                                                                                                                           圖3.Tau T205是癲癇的一個保護位點

參考文獻

[1]Chung C, Yang X, Bae T, et al. Comprehensive multi-omic profiling of somatic mutations in malformations of cortical development. Nat Genet. 2023;55(2):209-220. (IF=41.307)

[2]Rajasekaran K, Ma Q, Good LB, et al. Metabolic modulation of synaptic failure and thalamocortical hypersynchronization with preserved consciousness in Glut1 deficiency. Sci Transl Med. 2022;14(665):eabn2956. (IF=19.319)

[3]Morey N, Przybyla M, van der Hoven J, et al. Treatment of epilepsy using a targeted p38γ kinase gene therapy. Sci Adv. 2022;8(48):eadd2577. (IF=14.957)

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