癌癥的單克隆抗體(mAb)治療是一個迅速發(fā)展的領(lǐng)域。這在很大程度上歸功于抗體天然的有利特性，如特異性、效力和代謝穩(wěn)定性。這些抗體大多通過與跨膜受體或可溶性配體結(jié)合，干擾其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖或血管生成。由于完整的Fc結(jié)構(gòu)域的存在，單克隆抗體可以通過免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體或效應(yīng)細(xì)胞在癌癥部位引起抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。單克隆抗體也被用作靶向部分，用于遞送含有細(xì)胞毒性有效載荷的納米藥物或直接偶聯(lián)到細(xì)胞毒性藥物上。近期，多篇文獻(xiàn)報道了癌癥抗體療法相關(guān)研究，為癌癥的治療提供幫助。

1. 人參多糖增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1免疫治療的抗腫瘤作用

程序性死亡1及其配體1(PD-1/PD-L1)免疫治療有望用于晚期肺癌的治療，但有效率有待提高。腸道微生物群在免疫治療致敏中起著至關(guān)重要的作用，人參已被證明具有免疫調(diào)節(jié)潛力。澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室Elaine Lai-Han Leung團(tuán)隊旨在研究人參多糖(GP)和αPD-1 mAb的聯(lián)合治療是否可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群達(dá)到增強(qiáng)敏感性的效力^[1]。他們發(fā)現(xiàn)GP通過增加微生物代謝產(chǎn)物戊酸和降低L-犬尿氨酸以及Kyn/Trp的比率，增加了αPD-1 mAb的抗腫瘤反應(yīng)，這有助于聯(lián)合治療后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制和Teff細(xì)胞的誘導(dǎo)。此外，聯(lián)合療法通過將無反應(yīng)的腸道菌群重塑為有反應(yīng)的腸道菌群，使治療無反應(yīng)小鼠對PD-1抑制劑的反應(yīng)變得敏感(圖1)。這些結(jié)果表明，GP聯(lián)合αPD-1 mAb可能是一種新的策略，可使非小細(xì)胞肺癌癌癥患者對PD-1抗體免疫治療敏感。

2. 降低親和力作為增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)抗體激動劑的策略

高親和力通常是制備治療性抗體的目標(biāo)之一。然而，與天然存在的或直接靶向的治療性抗體相比，旨在調(diào)節(jié)受體信號的免疫調(diào)節(jié)性抗體尚未被廣泛研究其親和力與功能關(guān)系。英國南安普頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥科學(xué)學(xué)院癌癥免疫中心抗體和疫苗組Mark S. Cragg團(tuán)隊對橫跨兩個受體超家族的三個獨立的免疫重要受體CD40、 4-1BB和PD-1的研究發(fā)現(xiàn)，通過增加抗體聚類低親和性比高親和性具有更高的活性^[2]。低親和性CD40抗體提供了更高的免疫細(xì)胞活化、體內(nèi)T細(xì)胞擴(kuò)增和抗腫瘤活性。此外，低親和性也將惰性抗4- 1bb單克隆抗體轉(zhuǎn)化為激動劑。臨床重要的拮抗PD-1單克隆抗體nivolumab的低親和性變異也介導(dǎo)了更有效的信號傳導(dǎo)和影響T細(xì)胞激活(圖2)。這些結(jié)果揭示了一種在不同受體家族中增強(qiáng)激動作用的新范式，為治療性抗體的發(fā)展提供幫助。

3. 用claudin-1特異性抗體治療HCC可抑制致癌信號并重新編程腫瘤微環(huán)境

Claudin-1(CLDN1)是一種在緊密連接處表達(dá)的膜蛋白，但也可以在非連接處暴露，例如在人肝細(xì)胞的基底外側(cè)膜上。雖然緊密連接內(nèi)的CLDN1具有很好的特征，但非連接CLDN1的作用及其作為肝細(xì)胞癌(HCC)治療靶點的作用仍有待探索。法國斯特拉斯堡大學(xué)病毒和肝臟疾病研究所Thomas F. Baumert團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在基于細(xì)胞系的HCC模型和患者來源的3D離體模型中，靶向非結(jié)合性CLDN1顯著抑制腫瘤生長和侵襲^[3]。此外，在大量細(xì)胞系來源和患者來源的異種移植物小鼠模型中，證實了體內(nèi)CLDN1對腫瘤生長的影響。機(jī)制研究表明，CLDN1調(diào)節(jié)腫瘤干性、代謝、致癌信號并擾亂腫瘤免疫微環(huán)境(圖3)。這些結(jié)果為CLDN1靶向肝癌提供了理論依據(jù)，并為CLDN1特異性單抗治療晚期HCC的臨床開發(fā)提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]Huang J, Liu D, Wang Y, et al. Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy. Gut. 2022;71(4):734-745. (IF=31.793)

[2]Yu X, Orr CM, Chan HTC, et al. Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism. Nature. 2023;614(7948):539-547. (IF=69.504)

[3]Roehlen N, Muller M, Nehme Z, et al. Treatment of HCC with claudin-1-specific antibodies suppresses carcinogenic signaling and reprograms the tumor microenvironment. J Hepatol. 2023;78(2):343-355. (IF=30.083)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標(biāo)及上述PD-1、PD-L1、CD40、4-1BB、CLDN1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥相關(guān)研究。