焦慮癥是最普遍和致殘的精神疾病之一，其核心特征是過度恐懼和焦慮以及相關(guān)的行為障礙。焦慮癥患者會經(jīng)歷嚴重的身體和情緒不適，藥物使用率和相關(guān)疾病發(fā)生率也會上升。此外，焦慮癥的特點是與其他精神障礙(如情緒、藥物濫用或人格障礙)高度共病，與更慢性和更難治的病程相關(guān)。更糟糕的是，一線藥物和心理治療的治療有效率不到50%。近期，多篇文獻報道了焦慮相關(guān)研究，可能為確定焦慮癥的病理機制和治療靶點提供幫助。

1. 中腦中的特殊回路可以檢測壓力并誘導(dǎo)恢復(fù)性睡眠

在小鼠中，社會失敗壓力(SDS)，一種心理社會壓力的行為學(xué)模型，會誘導(dǎo)睡眠。這樣的睡眠可以增強恢復(fù)力，但壓力如何促進睡眠尚不清楚。英國倫敦帝國理工學(xué)院生命科學(xué)系William Wisden團隊發(fā)現(xiàn)腹側(cè)被蓋區(qū)GABA生長抑素(VTA^Vgat-Sst)細胞的子集，通過下丘腦外側(cè)感知壓力并驅(qū)動睡眠，并抑制室旁下丘腦中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的釋放^[1]。短暫的壓力使VTA^Vgat-Sst細胞的活性增強數(shù)小時，使其能夠持續(xù)發(fā)揮睡眠作用。VTA^Vgat-Sst細胞的損傷消除了SDS誘導(dǎo)的睡眠，焦慮和皮質(zhì)酮水平在壓力后仍然升高(圖1)。因此，這種特定的回路可以讓動物通過睡眠恢復(fù)精神和身體功能，這可能為治療焦慮癥提供了一條精細的途徑。

2. 情感行為狀態(tài)的心源性控制

情緒狀態(tài)會影響身體的生理機能，例如焦慮會導(dǎo)致心跳加快。然而，心率增加本身是否會引發(fā)焦慮或恐懼反應(yīng)尚不清楚。美國斯坦福大學(xué)生物工程系Karl Deisseroth團隊開發(fā)了一種非侵入性光遺傳起搏器，用于在自由活動的小鼠中精確地、針對細胞類型的控制心率，最高可達每分鐘900次^[2]。他們發(fā)現(xiàn)，光學(xué)誘發(fā)的心動過速有效地增強了焦慮樣行為，但只有在危險的情況下，這表明中樞(大腦)和外周(身體)過程都可能參與情緒狀態(tài)的發(fā)展。為了確定潛在的機制，他們使用全腦活動篩查和電生理學(xué)來尋找被施加的心臟節(jié)律激活的大腦區(qū)域。他們發(fā)現(xiàn)后島葉皮層是心臟內(nèi)感受處理的潛在中介，并發(fā)現(xiàn)對該大腦區(qū)域的光遺傳抑制減弱了由光心臟起搏誘導(dǎo)的焦慮樣行為(圖2)?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，必須將身體和大腦的細胞放在一起考慮，才能理解情緒或情感狀態(tài)的起源。

3. 通往杏仁核的不同血清素能通路是焦慮癥不同行為特征的基礎(chǔ)

小鼠的焦慮行為包括社交回避和對明亮空間的回避。目前尚不清楚這些特征是否受到明確監(jiān)管。中國浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Xiao-Ming Li團隊證明，在小鼠中，社交刺激和焦慮刺激分別會增加和降低基底杏仁核(BA)中的5-羥色胺(5-HT)水平^[3]。在中縫背核(DRN)中，投射到BA小白蛋白(DRN^{5-HT∩vGluT3}-BA^PV)和錐體(DRN^{5-HT∩vGluT3}-BA^Pyr)的5-HT∩vGluT3神經(jīng)元具有不同的內(nèi)在屬性和基因表達，并對焦慮和社會刺激作出反應(yīng)。DRN^{5-HT∩vGluT3}→BA^PV激活抑制BA中血清素能末端GABAB受體釋放5-HT，誘發(fā)社交回避和對明亮空間的回避。DRN^{5-HT∩vGluT3}→BA神經(jīng)元的激活通過5-HT1A受體(HTR1A)和5-HT1B受體(HTR1B)抑制BA^Pyr神經(jīng)元的兩個亞群。BA中HTR1A和HTR1B的藥理抑制分別誘導(dǎo)了對明亮空間的回避和對社會的回避(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了DRN到BA亞群的異質(zhì)輸入在焦慮相關(guān)行為調(diào)節(jié)中的功能意義。

參考文獻

[1]Yu X, Zhao G, Wang D, et al. A specific circuit in the midbrain detects stress and induces restorative sleep [J]. Science. 2022;377(6601):63-72. (IF=63.714)

[2]Hsueh B, Chen R, Jo Y, et al. Cardiogenic control of affective behavioural state [J]. Nature. 2023;615(7951):292-299. (IF=69.504)

[3]Yu XD, Zhu Y, Sun QX, et al. Distinct serotonergic pathways to the amygdala underlie separate behavioral features of anxiety [J]. Nat Neurosci. 2022;25(12):1651-1663. (IF=28.771)

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