胰腺癌研究新進(jìn)展
在過去的幾年中，胰腺癌的發(fā)病率有所增加，預(yù)計將繼續(xù)成為癌癥相關(guān)死亡率的主要原因之一。大多數(shù)患者在疾病發(fā)展到晚期轉(zhuǎn)移時無明顯癥狀，此時腫瘤細(xì)胞具有高度侵襲性。胰腺癌早期診斷困難，已成為最致命的惡性腫瘤之一。即使經(jīng)過潛在的根治治療，大多數(shù)患者最終也會復(fù)發(fā)，5年生存率僅為2%-9%。近期，多篇文獻(xiàn)報道了胰腺癌研究新進(jìn)展，可能有助于胰腺癌的治療以改善患者預(yù)后。
1. 微生物衍生3-IAA對胰腺癌化療療效的影響
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)具有高轉(zhuǎn)移性，不到一半的患者對PDAC的主要治療方法有反應(yīng)。飲食是影響治療反應(yīng)的環(huán)境因素，但其在PDAC中的作用尚不清楚。德國漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)部Nicola Gagliani團(tuán)隊使用霰彈槍宏基因組測序和代謝組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)微生物群衍生的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚-3-乙酸(3-IAA)在對治療有反應(yīng)的患者中富集[1]。糞便微生物群移植、色氨酸的短期飲食和口服3-IAA給藥增加了PDAC人源化無菌小鼠模型中化療的效果。通過結(jié)合功能喪失和獲得實驗，他們表明3-IAA和化療的有效性是由中性粒細(xì)胞衍生的髓過氧化物酶介導(dǎo)的。髓過氧化物酶氧化3-IAA，與化療聯(lián)合誘導(dǎo)活性氧(ROS)降解酶谷胱甘肽過氧化物酶3和7的下調(diào)。這些都導(dǎo)致癌細(xì)胞中ROS的積累和自噬的下調(diào)(圖1)，損害了它們的代謝適應(yīng)性，并最終影響了它們的增殖。這項研究確定了一種微生物衍生的代謝物，它在PDAC的治療中具有臨床意義，并為癌癥患者治療期間考慮營養(yǎng)干預(yù)提供了依據(jù)。
2. 胰腺癌抗PD-1新輔助治療后腫瘤微環(huán)境變化的多組學(xué)分析
PDAC對免疫療法不敏感，因為它們?nèi)狈?/span>免疫檢查點抑制劑(ICI)有反應(yīng)的效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)的自然浸潤。有效的PDAC免疫療法需要優(yōu)化和維持激活的Teff。美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤系Lei Zheng團(tuán)隊?wèi)?yīng)用多組學(xué)對治療前和治療后的PDAC標(biāo)本進(jìn)行配對分析，以揭示敏感性和耐藥性機制[2]。這些標(biāo)本來自粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌的PDAC疫苗(GVAX)±nivolumab療法的研究。他們發(fā)現(xiàn)GVAX誘導(dǎo)的三級淋巴聚集體成為對GVAX+nivolumab反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)位點。GVAX+nivolumab治療后，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(TAN)密度較高，預(yù)示著總生存期(OS)較差。表達(dá)CD137的T細(xì)胞增加與細(xì)胞毒性Teff特征相關(guān)，并與OS增加相關(guān)。批量和單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，nivolumab改變CD4+T細(xì)胞趨化性信號傳導(dǎo)，與CD11b+中性粒細(xì)胞脫顆粒有關(guān)，CD137的CD8+T細(xì)胞表達(dá)是T細(xì)胞最佳活化所必需的(圖2)。這些發(fā)現(xiàn)為PDAC中PD-1調(diào)節(jié)的免疫途徑提供了見解，可能為包括TAN調(diào)節(jié)因子和T細(xì)胞激活劑在內(nèi)的更有效的治療組合提供信息。
3. 鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶支持胰腺癌中多胺的合成
盡管十多年來靶向腫瘤代謝一直是深入研究的焦點，但腫瘤代謝的可塑性和高毒性風(fēng)險限制了這種抗癌策略。美國波士頓兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科Nada Y. Kalaany團(tuán)隊在人類和小鼠的體外和體內(nèi)模型中使用遺傳和藥理學(xué)方法來表明PDAC對谷氨酰胺從頭合成鳥氨酸有明顯的依賴性[3]。他們發(fā)現(xiàn)，這一過程是通過鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(OAT)介導(dǎo)的，支持多胺的合成，是腫瘤生長所必需的。這種定向OAT活性通常主要局限于嬰兒期，與大多數(shù)成人正常組織和其他癌癥類型依賴精氨酸衍生的鳥氨酸合成多胺形成對比。這種依賴性與PDAC腫瘤微環(huán)境中的精氨酸耗竭有關(guān)，并由突變KRAS驅(qū)動。激活的KRAS誘導(dǎo)OAT和多胺合成酶的表達(dá)，導(dǎo)致PDAC腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)景觀的改變(圖3)。PDAC(而非正常組織)對OAT介導(dǎo)的從頭合成鳥氨酸的明顯依賴性可能是治療胰腺癌的潛在途徑。
4. 剪接因子SRSF1促進(jìn)胰腺炎和KRASG12D介導(dǎo)的胰腺癌
失調(diào)的RNA剪接因子在腫瘤發(fā)生中已被廣泛報道，但它們在胰腺炎和PDAC中的作用尚不清楚。美國紐約州冷泉港實驗室Adrian R. Krainer團(tuán)隊報道剪接因子SRSF1在胰腺炎、PDAC前體病變和腫瘤中高度表達(dá)[4]。SRSF1的增加足以誘導(dǎo)胰腺炎并加速KRASG12D介導(dǎo)的PDAC。從機制上講，SRSF1通過選擇性剪接調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性，部分通過上調(diào)白細(xì)胞介素1受體1型(IL1R1)來激活MAPK信號傳導(dǎo)(圖4)。此外，SRSF1蛋白通過負(fù)反饋機制在小鼠胰腺中表達(dá)KRASG12D的表型正常上皮細(xì)胞和急性表達(dá)KRASG12D的胰腺類器官中失調(diào)，緩沖MAPK信號并維持胰腺細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。SRSF1的這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)被過度活躍的MYC克服，促進(jìn)PDAC腫瘤的發(fā)生。這項研究結(jié)果表明SRSF1與胰腺炎和PDAC的病因有關(guān)，并指出SRSF1失調(diào)的選擇性剪接是一個潛在的治療靶點。
參考文獻(xiàn)
[1]Tintelnot J, Xu Y, Lesker TR, et al. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer [J]. Nature. 2023;615(7950):168-174. (IF=69.504)
[2]Li K, Tandurella JA, Gai J, et al. Multi-omic analyses of changes in the tumor microenvironment of pancreatic adenocarcinoma following neoadjuvant treatment with anti-PD-1 therapy [J]. Cancer Cell. 2022;40(11):1374-1391.e7. (IF=38.585)
[3]Lee MS, Dennis C, Naqvi I, et al. Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer [J]. Nature. 2023;616(7956):339-347. (IF=69.504)
[4]Wan L, Lin KT, Rahman MA, et al. Splicing Factor SRSF1 Promotes Pancreatitis and KRASG12D-Mediated Pancreatic Cancer [J]. Cancer Discov. 2023;CD-22-1013. (IF=38.272)
云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標(biāo)及上述IAA、OAT、SRSF1、IL1R1、MAPK、MYC等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行癌癥相關(guān)研究。
