卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一。大約90%的原發(fā)性卵巢惡性腫瘤是上皮性癌。病理學(xué)家目前使用的卵巢上皮腫瘤的分類基于腫瘤細胞形態(tài)，主要類型為漿液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細胞和粘液性。卵巢癌通常被稱為“無聲殺手”，由于其癥狀普遍模糊，通常在晚期才被診斷出來，因此很難進行治療。通過更好的手術(shù)和更多的化療選擇，晚期卵巢癌患者的生存率在過去20年中有所提高。但是大多數(shù)患有癌癥的女性在一線治療后腫瘤仍會復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)化療耐藥性，最終導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡。近期，多篇文獻報道了卵巢癌相關(guān)研究，可能為卵巢癌的診斷和治療提供幫助。

1. EZH2介導(dǎo)的代謝重組獨立于組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性促進卵巢癌生長

Zeste增強子同源物2(EZH2)是多梳抑制復(fù)合體2(PRC2)的關(guān)鍵催化亞基，在多種腫瘤中過表達并通過催化依賴或非依賴途徑發(fā)揮致癌作用。然而，其在卵巢癌中的作用尚不完全清楚。中山大學(xué)癌癥中心華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室Jing Tan團隊采用免疫組織化學(xué)染色法對105例卵巢癌患者的EZH2和H3K27me3水平進行評估^[1]。他們發(fā)現(xiàn)EZH2高表達但H3K27me3低表達的卵巢癌患者亞組預(yù)后最差，治療選擇有限。誘導(dǎo)EZH2降解而不是催化抑制能顯著阻斷卵巢癌細胞的增殖和體內(nèi)外致瘤性。對全基因組染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組譜的綜合分析表明，EZH2不僅在H3K27me3標記的基因組位點上廣泛存在，而且在獨立于PRC2的啟動子上也存在，表明EZH2在卵巢癌中發(fā)揮非經(jīng)典作用。機制上，EZH2轉(zhuǎn)錄上調(diào)IDH2，通過增強三羧酸循環(huán)活性來增強代謝重組(圖1)，從而促進卵巢癌的生長。這些數(shù)據(jù)揭示了EZH2在卵巢癌中的新致癌作用，并通過靶向EZH2的非催化活性確定了卵巢癌的潛在治療策略。

2. 靶向甲羥戊酸途徑通過促進細胞焦亡來抑制ARID1A失活的癌癥

ARID1A編碼SWI/SNF復(fù)合物的一個亞基，在約50%的透明細胞卵巢癌(OCCC)病例中發(fā)生突變。美國Wistar研究所免疫學(xué)、微環(huán)境和轉(zhuǎn)移項目Rugang Zhang團隊發(fā)現(xiàn)在ARID1A失活的OCCC中，抑制甲羥戊酸途徑可通過驅(qū)動炎癥小體調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)性細胞焦亡(圖2)，從而與免疫檢查點阻斷(ICB)產(chǎn)生協(xié)同作用^[2]。SWI/SNF失活下調(diào)了甲羥戊酸途徑中的限速酶，如HMGCR和HMGCS1，這產(chǎn)生了對ARID1A失活細胞中該途徑殘留活性的依賴。甲羥戊酸途徑抑制劑如辛伐他汀可抑制ARID1A突變型OCCC的生長，但不能抑制野生型OCCC的生長。此外，在由條件性ARID1A失活驅(qū)動的遺傳OCCC小鼠模型和人源化ARID1A突變來源的OCCC小鼠模型中，辛伐他汀與抗PD-L1抗體有協(xié)同作用。他們的數(shù)據(jù)表明，甲羥戊酸途徑的抑制可抑制腫瘤細胞生長，通過促進焦亡來增強抗腫瘤免疫，并可與ICB協(xié)同抑制ARID1A突變的癌癥。

3. miR-141激活腫瘤-基質(zhì)相互作用并控制卵巢癌轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成

轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位是轉(zhuǎn)移定植所必需的，并由腫瘤-間質(zhì)相互作用決定，但其機制基礎(chǔ)仍不完全清楚。香港大學(xué)LKS醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)系David W. Chan團隊發(fā)現(xiàn)一種由卵巢癌細胞高度分泌的外體miRNA，Hsa-miR-141-3p(miR-141)，將基質(zhì)成纖維細胞重編程為促性腺癌相關(guān)成纖維細胞，促進轉(zhuǎn)移定植^[3]。機制研究表明，miR-141靶向Hippo通路的關(guān)鍵效應(yīng)分子YAP1，降低核YAP1/TAZ比值，并增強基質(zhì)成纖維細胞的GROα生成。小鼠模型中Yap1的基質(zhì)特異性敲除形成了富含GROα的微環(huán)境，促進了體內(nèi)腫瘤定植(圖3)，但在卵巢癌細胞中Cxcr1/2缺失后，這種作用被逆轉(zhuǎn)。YAP1/GROα相關(guān)性在臨床樣本中得到了證實，突出了這項研究的臨床相關(guān)性，并為阻止卵巢癌的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成和轉(zhuǎn)移進展提供了潛在的治療干預(yù)。

參考文獻

[1]Chen J, Hong JH, Huang Y, et al. EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):85. (IF=37.3)

[2]Zhou W, Liu H, Yuan Z, et al. Targeting the mevalonate pathway suppresses ARID1A-inactivated cancers by promoting pyroptosis. Cancer Cell. 2023;41(4):740-756.e10. (IF=50.3)

[3]Mo Y, Leung LL, Mak CSL, et al. Tumor-secreted exosomal miR-141 activates tumor-stroma interactions and controls premetastatic niche formation in ovarian cancer metastasis. Mol Cancer. 2023;22(1):4. (IF=37.3)

 云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述EZH2、SWI/SNF、HMGCR、HMGCS1、YAP1、GROα等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行癌癥相關(guān)研究。