焦慮癥以持續(xù)焦慮情緒、緊張或驚恐不安為主要表現(xiàn)，或伴有自主神經(jīng)功能紊亂、肌肉緊張、躁動(dòng)不安等臨床癥狀。焦慮癥可分為廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、分離焦慮障礙、社交恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥和特定恐懼癥等。根據(jù)2020年國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)焦慮癥患病率在5%左右。隨著現(xiàn)代社會(huì)壓力的增加，焦慮癥的發(fā)病率在不斷升高，你是否也焦慮（過(guò)）呢？本文將對(duì)焦慮癥部分最新相關(guān)研究進(jìn)行闡述，以期為焦慮癥病理機(jī)制挖掘及治療手段研發(fā)助力。

1、自然殺傷（NK）細(xì)胞和先天淋巴樣細(xì)胞1（ILC1）調(diào)節(jié)焦慮樣行為和記憶

眾所周知，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在雙向通信和相互調(diào)節(jié)，但其機(jī)制尚未完全明確。在健康狀態(tài)下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在NK細(xì)胞，NK細(xì)胞的數(shù)量和表型在不同的病理?xiàng)l件下會(huì)發(fā)生變化。使用針對(duì)NK1.1的阻斷抗體（aNK1.1）對(duì)小鼠ILC1/NK細(xì)胞進(jìn)行消耗，增加了小鼠在高架十字迷宮測(cè)試的開(kāi)放臂中的探索時(shí)間，以及在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中央格花費(fèi)的時(shí)間，表明減少小鼠ILC1/NK細(xì)胞后，對(duì)開(kāi)放空間的焦慮樣反應(yīng)減少，探索行為增加（見(jiàn)圖1）。說(shuō)明NK細(xì)胞和ILC1可積極調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，進(jìn)一步探討作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)ILC1/NK細(xì)胞衍生的IFN-γ和乙酰膽堿（ACh）參與小鼠焦慮樣和記憶相關(guān)的特定腦回路的調(diào)節(jié)，IFN-γ在非空間記憶的形成中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)大腦皮層γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元神經(jīng)傳遞的頻率，ACh參與調(diào)節(jié)焦慮樣行為。該研究發(fā)現(xiàn)了先天免疫細(xì)胞在生理?xiàng)l件下的未知神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。

                                                                                                                      圖1  ILC1/NK細(xì)胞對(duì)小鼠行為的影響

                                                                                                                  （圖片源自《Nature Communications》雜志）

2、miR-483-5p靶向調(diào)控Pgap2緩解應(yīng)激后焦慮樣行為

嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間的壓力常常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元的平衡紊亂，引發(fā)生理和行為異常，焦慮水平升高。已有研究表明，大腦杏仁核對(duì)應(yīng)激誘發(fā)的焦慮發(fā)展至關(guān)重要。海馬、下丘腦和皮質(zhì)收集周圍環(huán)境的空間和感覺(jué)信息，傳輸?shù)叫尤屎嘶淄鈧?cè)區(qū)（BLA）。應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)元計(jì)算后傳輸至中央杏仁核（CeA）和終紋床核（BNST），CeA和BNST將情緒相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)傳遞到負(fù)責(zé)行為反應(yīng)表達(dá)的下游腦中心，進(jìn)而表現(xiàn)出風(fēng)險(xiǎn)回避、社交回避、低攝食量、血壓和心率增加等焦慮樣狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，束縛應(yīng)激后，miR-483-5p在小鼠杏仁核神經(jīng)元突觸中高表達(dá)，并直接抑制三個(gè)應(yīng)激相關(guān)基因：Pgap2、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3（Gpx3）和微管微絲交聯(lián)因子1（Macf1）。將表達(dá)miR-483-5p的慢病毒注射到小鼠BLA中，小鼠進(jìn)入高架十字迷宮開(kāi)放臂中的次數(shù)增加約40%，即焦慮樣行為減少。抑制小鼠BLA中Pgap2表達(dá)，進(jìn)去迷宮開(kāi)放臂的次數(shù)也增加了，與過(guò)表達(dá)miR-483-5p作用一致，即阻止了小鼠應(yīng)激后焦慮樣行為的發(fā)展（見(jiàn)圖2）。該研究發(fā)現(xiàn)miR-483-5p/Pgap2通路的激活具有減少焦慮的作用，為開(kāi)發(fā)針對(duì)人類復(fù)雜精神疾病的抗焦慮療法提供巨大的潛力。

                                                                                                                圖2  miR-483-5p在小鼠BLA中的表達(dá)通過(guò)抑制Pgap2基因緩解焦慮

                                                                                                                       （圖片源自《Nature Communications》雜志）

3、BNST中去乙?；竤irituin 1（SIRT1）調(diào)節(jié)焦慮

已有臨床報(bào)道強(qiáng)調(diào)了SIRT1與焦慮癥之間的關(guān)系，但其在焦慮障礙發(fā)病機(jī)制中的確切作用尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，采用慢性應(yīng)激誘發(fā)焦慮小鼠模型后，小鼠BNST中SIRT1表達(dá)降低，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）表達(dá)增加，當(dāng)藥理學(xué)激活或腺病毒過(guò)表達(dá)干預(yù)焦慮小鼠BNST中SIRT1表達(dá)水平后，小鼠焦慮性行為緩解，CRF表達(dá)下調(diào)（見(jiàn)圖3）。研究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)SIRT1通過(guò)直接與糖皮質(zhì)激素受體（GR）共伴侶FK506結(jié)合蛋白5（FKBP5）相互作用并去乙?；?，誘導(dǎo)其與GR分離，從而增強(qiáng)GR介導(dǎo)的CRF轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制，最終下調(diào)CRF表達(dá)。總之，該研究突出了SIRT1在小鼠BNST中的抗焦慮作用，這可能為治療與應(yīng)激相關(guān)的焦慮障礙開(kāi)辟了新的治療途徑。

                                                                                                                          圖3  上調(diào)BNST中SIRT1表達(dá)水平對(duì)焦慮小鼠模型的影響

                                                                                                                               （圖片源自《Molecular psychiatry》雜志）

社會(huì)不斷進(jìn)步，信息不斷發(fā)達(dá)，焦慮的形式也變得更加多種多樣：中年焦慮、家庭焦慮、職業(yè)焦慮、健康焦慮、外貌焦慮、消費(fèi)焦慮、信息焦慮、教育焦慮……焦慮無(wú)處不在，焦慮無(wú)孔不入。今年4月份的一項(xiàng)研究顯示，ChatGPT 3.5在人類常用的焦慮癥測(cè)試問(wèn)卷中獲得了較高分?jǐn)?shù)，提示ChatGPT 3.5被誘導(dǎo)進(jìn)入焦慮情景后，產(chǎn)生了特定的決策判斷和偏見(jiàn)行為，這是否意味著AI有可能經(jīng)過(guò)訓(xùn)練患上焦慮癥？若AI經(jīng)過(guò)專業(yè)訓(xùn)練之后能夠患上焦慮癥，將會(huì)幫助醫(yī)生更好地了解焦慮癥的表現(xiàn)，分析背后的相關(guān)因素，為找出更多更好的預(yù)防、治愈方法打開(kāi)新思路。

云克隆可提供上述研究中涉及到的動(dòng)物模型：

1、焦慮模型：用高架十字迷宮研究動(dòng)物焦慮狀態(tài)

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-anxiety-DSI542Mu01.html

2、慢性應(yīng)激抑郁模型：CUMS法不可預(yù)知刺激導(dǎo)致抑郁

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Chronic-Stress-Depression-DSI704Ra01.html

同時(shí)，云克隆開(kāi)發(fā)了上述研究中涉及到的相關(guān)靶標(biāo)產(chǎn)品，靶標(biāo)及核心貨號(hào)如下，供參考：

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