帕金森病(PD)是第二常見的進行性神經(jīng)退行性疾病，預計隨著全球人口的老齡化，其發(fā)病率將增加。特發(fā)性PD由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的病理生理喪失或退化以及神經(jīng)元路易體的發(fā)育引起，與衰老、家族史、農(nóng)藥和環(huán)境化學品暴露等風險因素有關。鑒于聚集和錯誤折疊的a-突觸核蛋白(a-Syn)是路易體的主要成分，PD被歸類為突觸核蛋白病。目前已經(jīng)開發(fā)了許多治療方法，可為改善PD的經(jīng)典運動特征提供幫助。然而，尚未發(fā)現(xiàn)減緩或阻止疾病進展的有效治療方法。近期，多篇文獻報道了PD的潛在治療方法，可能為有助于進一步改善PD患者預后。

1. 自體Treg細胞聯(lián)合移植治療PD

中腦多巴胺神經(jīng)元(mDANs)的特異性缺失導致PD相關的主要運動功能障礙，這使得細胞替代成為一種有希望的治療方法。然而，移植的mDANs低存活率仍然是臨床應用的障礙。美國哈佛醫(yī)學院精神科和麥克萊恩醫(yī)院分子神經(jīng)生物學實驗室Kwang-Soo Kim團隊表明細胞移植手術過程本身誘發(fā)了強烈的宿主反應，其特征是急性神經(jīng)炎癥、外周免疫細胞的強烈浸潤和腦細胞死亡^[1]。將人誘導多能干細胞(iPS)衍生的中腦多巴胺(mDA)細胞移植到嚙齒動物紋狀體后，移植的酪氨酸羥化酶(TH)⁺ mDA細胞在移植兩周后存活不到10%。相比之下，TH^?移植的細胞大多存活下來。值得注意的是，自體調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞移植極大地改變了對手術外傷的反應，抑制了急性神經(jīng)炎癥和免疫細胞浸潤。Treg細胞和人類ips細胞來源的mDA細胞在紋狀體內(nèi)共移植可顯著保護移植的mDA細胞免受手術外傷相關死亡，并改善6-羥基多巴胺損傷的PD嚙齒動物模型的治療效果(圖1)。這些數(shù)據(jù)強調(diào)了對手術損傷的初始炎癥反應在移植物細胞成分不同存活率中的重要性，并表明聯(lián)合移植自體Treg細胞有效地減少了mDAN的針刺創(chuàng)傷誘導的死亡，為PD的細胞治療提供了一種潛在的策略。

2. a-Syn正電子發(fā)射斷層顯像示蹤劑

大腦中聚集性a-Syn沉積的神經(jīng)退行性疾病被稱為突觸核蛋白病，包括PD。美國埃默里大學醫(yī)學院病理學與實驗醫(yī)學系Keqiang Ye團隊報道了一種腦滲透和快速沖洗正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤劑[¹⁸F]-F0502B，該示蹤劑對a-syn具有高結合親和力，但對Ab或Tau原纖維沒有親和力，并且在腦切片中優(yōu)先結合a-syn聚集體^[2]。通過對幾種小鼠模型和人類受試者的體外原纖維、神經(jīng)元內(nèi)聚集體和神經(jīng)退行性疾病腦切片進行多次反篩選，[¹⁸F]-F0502B圖像顯示了小鼠和非人靈長類PD模型大腦中的a-Syn沉積。通過冷凍電鏡進一步確定了a-Syn原纖維-F0502B復合物的原子結構，并揭示了F0502B通過配體間相互作用的強非共價鍵網(wǎng)絡在原纖維表面上的平行對角堆疊(圖2)。因此，這項研究揭示了一種有前途的先導化合物，用于a-syn成像并促進突觸核蛋白病的診斷。這可能為提高對疾病進展的理解提供一種工具，并可能在臨床試驗中監(jiān)測治療效果。

3. c-Abl抑制劑IkT-148009抑制遺傳性和散發(fā)性PD小鼠模型中的神經(jīng)退行性變

對PD動物模型的研究表明，Abelson酪氨酸激酶(c-Abl)的激活在a-Syn病理的啟動和進展中起著重要作用，并啟動導致多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元退化的過程。鑒于c-Abl在PD中的潛在作用，美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院細胞工程研究所神經(jīng)再生和干細胞項目Valina L. Dawson團隊開發(fā)了一個c-Abl抑制劑庫，根據(jù)預定義的特征篩選能夠跨越血腦屏障的口服生物可利用c-Abl抑制因子，從而發(fā)現(xiàn)了IkT-148009^[3]。IkT-148009是一種腦滲透c-Abl抑制劑，具有良好的毒理學特征。在遺傳性和散發(fā)性PD小鼠模型中，IkT-148009將c-Abl抑制到基線，保護多巴胺能神經(jīng)元免于退化。PD小鼠的運動功能在開始治療的8周內(nèi)恢復，同時小鼠大腦中的a-Syn病理學減少(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)表明IkT-148009可能有潛力作為PD的疾病改善療法。

參考文獻

[1]Park TY, Jeon J, Lee N, et al. Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease. Nature. 2023;619(7970):606-615. (IF=64.8)

[2]Xiang J, Tao Y, Xia Y, et al. Development of an α-synuclein positron emission tomography tracer for imaging synucleinopathies. Cell. 2023;S0092-8674(23)00644-X. (IF=64.5)

[3]Karuppagounder SS, Wang H, Kelly T, et al. The c-Abl inhibitor IkT-148009 suppresses neurodegeneration in mouse models of heritable and sporadic Parkinson's disease. Sci Transl Med. 2023;15(679):eabp9352. (IF=17.1)

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