食管癌(EC)是全球第八大最常見的癌癥，由于其侵襲性和低生存率，預(yù)后排名第六。世界范圍內(nèi)EC的發(fā)病率一直在增加，鱗狀細胞癌和腺癌是兩種主要的組織學(xué)亞型。食管鱗狀細胞癌(ESCC)是更常見的EC類型，79%的ESCC病例發(fā)生在亞洲。然而，在西方工業(yè)化國家，食管腺癌(EAC)的發(fā)病率迅速上升。EAC的總體中位生存率通常高于ESCC，尤其是在早期疾病中。盡管在過去的三十年中，診斷和治療技術(shù)有了無數(shù)的改進，EC的預(yù)后仍然很差。近期，多篇文獻報道了EC相關(guān)研究，可能為EC的早期診斷和治療提供幫助。

1. 上皮細胞激活成纖維細胞促進EC的發(fā)展

ESCC是通過多階段上皮癌癥形成發(fā)展起來的，即從正常上皮、低級別上皮內(nèi)瘤變到侵襲性癌。然而，癌前病變?nèi)绾伟l(fā)展為癌癥仍然難以捉摸。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院病因?qū)W與致癌學(xué)系Chen Wu團隊報告了對29例ESCC患者的79個多期食管病變的全面單細胞RNA測序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究^[1]。他們發(fā)現(xiàn)上皮細胞中由于轉(zhuǎn)錄因子KLF4在病變進展過程中受到抑制，ANXA1的表達逐漸顯著下降。ANXA1是成纖維細胞中維持成纖維細胞穩(wěn)態(tài)的2型甲?；氖荏w(FPR2)的配體(圖1)。ANXA1的缺失導(dǎo)致正常成纖維細胞不受控制地轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)，這可以通過惡性上皮細胞分泌的TGF-b來增強。鑒于CAFs在癌癥中的作用，這項研究強調(diào)了ANXA1/FPR2信號是上皮細胞和成纖維細胞之間促進ESCC的重要串擾機制。

2. Barrett食管癌轉(zhuǎn)化中的染色體外DNA

染色體外DNA(ecDNA)上的癌基因擴增驅(qū)動腫瘤的進化及其對治療的耐藥性，并與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。Barrett食管，一種由正常食管鱗狀黏膜向柱狀內(nèi)膜的化生轉(zhuǎn)化，是已知的EAC的前兆。為了更好地了解ecDNA的發(fā)展，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系Paul S. Mischel團隊分析了EAC或巴雷特食管患者的全基因組測序(WGS)數(shù)據(jù)^[2]。ecDNA的頻率在Barrett食管相關(guān)的早期EAC(24%)和晚期EAC(43%)之間增加，這表明ecDNA是在癌癥進展過程中形成的。在癌癥診斷前收集的活檢中，后來發(fā)生EAC的患者樣本中的ecDNA水平高于未發(fā)生EAC的患者樣本。他們還發(fā)現(xiàn)ecDNA包含多種致癌基因和免疫調(diào)節(jié)基因(圖2)。此外，在疾病晚期，ecDNA的拷貝數(shù)和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性都有所增加。這些研究結(jié)果表明，ecDNA是從高度不典型增生到癌癥轉(zhuǎn)變的早期事件，并提高了對含ecDNA腫瘤患者進行早期干預(yù)或預(yù)防的可能性。

3. 腫瘤單核細胞含量預(yù)測EAC免疫化療結(jié)果

對于無法手術(shù)治療的EAC患者，確定是否能從免疫化療(ICI+CTX)中受益仍然是一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。英國牛津大學(xué)路德維希癌癥研究所Xin Lu團隊通過一項獨特設(shè)計的臨床試驗(LUD2015-005)解決了這個問題，在該試驗中，35名不能手術(shù)的EAC患者接受了為期四周的一線免疫檢查點抑制劑(ICI-4W)以及隨后的ICI+CTX治療^[3]。全面的生物標志物分析，包括食管癌癥65000個細胞的單細胞RNA序列圖譜的生成，以及ICI-4W治療期間EAC的多時間點轉(zhuǎn)錄組分析，揭示了一種新的T細胞炎癥特征(INCITE)，其上調(diào)與ICI誘導(dǎo)的腫瘤縮小相關(guān)。使用構(gòu)建的單細胞圖譜對治療前胃食管癌轉(zhuǎn)錄組進行反卷積，發(fā)現(xiàn)高腫瘤單核細胞含量(TMC)是LUD2015-005患者更高總生存率(OS)的特異性預(yù)測因子(圖3)。腫瘤突變負荷(TMB)是LUD2015-005 OS的一個額外的獨立和加性預(yù)測因子。這些結(jié)果確定TMB和TMC的組合是免疫化療反應(yīng)的潛在生物標志物，改善EAC患者的治療選擇。

參考文獻

[1]Chen Y, Zhu S, Liu T, et al. Epithelial cells activate fibroblasts to promote esophageal cancer development [J]. Cancer Cell. 2023;41(5):903-918.e8. (IF=50.3)

[2]Luebeck J, Ng AWT, Galipeau PC, et al. Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett's oesophagus [J]. Nature. 2023;616(7958):798-805. (IF=64.8)

[3]Carroll TM, Chadwick JA, Owen RP, et al. Tumor monocyte content predicts immunochemotherapy outcomes in esophageal adenocarcinoma [J]. Cancer Cell. 2023;41(7):1222-1241.e7. (IF=50.3)

云克隆不僅可提供多種腫瘤實驗動物模型，包括腫瘤移植動物模型、自發(fā)性腫瘤動物模型、誘發(fā)性腫瘤動物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型等，涵蓋常見腫瘤研究。還具有各類癌癥檢測指標及上述KLF4、ANXA1、FPR2、TGF-b等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行癌癥相關(guān)研究。