銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病，影響全球2-3%的人口。其特征是界限分明，覆蓋著銀白色鱗片的紅色斑塊，通常以對(duì)稱分布發(fā)生，累及肘部、膝蓋、軀干和頭皮?；加秀y屑病的人患其他慢性和嚴(yán)重健康疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征、心血管疾病和其他一些疾病，如焦慮和抑郁、非酒精性脂肪性肝病、克羅恩病和淋巴瘤等。遺傳因素在銀屑病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，而環(huán)境因素會(huì)加劇銀屑病。目前，銀屑病治療選擇包括局部皮質(zhì)類固醇、維生素D類似物、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、角膜溶解劑、靶向光療法以及生物制劑。盡管銀屑病的系統(tǒng)治療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但對(duì)更有效和更安全的治療需求仍然沒(méi)有得到滿足。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究，可能為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供幫助。

1. FXYD3通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合角質(zhì)形成細(xì)胞中的TRAF3增強(qiáng)IL-17A信號(hào)傳導(dǎo)以促進(jìn)銀屑病

FXYD3，也稱為Mat-8，屬于FXYD蛋白家族，主要在皮膚、結(jié)腸、胃和子宮中表達(dá)。FXYD3在銀屑病等皮膚病中的病理作用和機(jī)制在很大程度上仍然未知。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所Qingqing Wang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FXYD3的表達(dá)在銀屑病患者和咪喹莫特(IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的病變皮膚中顯著增加^[1]。IL-17A是一種對(duì)銀屑病病變發(fā)展很重要的細(xì)胞因子，有助于人類原代角質(zhì)形成細(xì)胞中FXYD3的表達(dá)。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型中，角質(zhì)形成細(xì)胞中的FXYD3缺失減弱了銀屑病樣表型和炎癥。FXYD3通過(guò)與IL-17R競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TRAF3來(lái)促進(jìn)IL-17R-ACT1復(fù)合物的形成，然后增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-17A信號(hào)傳導(dǎo)(圖1)。這促進(jìn)了NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活，并導(dǎo)致促炎因子的表達(dá)。這項(xiàng)研究闡明了FXYD3在角質(zhì)形成細(xì)胞中作為IL-17A信號(hào)傳導(dǎo)的介質(zhì)以形成促進(jìn)銀屑病惡化的陽(yáng)性調(diào)節(jié)環(huán)的機(jī)制，靶向FXYD3可能是治療銀屑病的一種潛在治療方法。

2. 腸道微生態(tài)失調(diào)通過(guò)脂肪酸代謝的變化加劇銀屑病樣表型

腸道微生物群與宿主免疫以及銀屑病有關(guān)。然而，腸道微生物群調(diào)節(jié)銀屑病的機(jī)制還需要系統(tǒng)地論證。四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療與癌癥中心國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Jiong Li團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)銀屑病樣皮膚表型的嚴(yán)重程度伴隨著腸道微生物群組成的變化^[2]。他們使用K14-VEGF轉(zhuǎn)基因銀屑病小鼠模型進(jìn)行了共窩和糞便微生物移植(FMT)實(shí)驗(yàn)，并證明來(lái)自嚴(yán)重銀屑病樣皮膚表型小鼠的腸道微生物群的移植加劇了具有輕度癥狀小鼠的銀屑病樣皮膚炎癥，包括增加Th17的浸潤(rùn)和分化，并增加了結(jié)腸中普雷沃氏菌的豐度，同時(shí)降低了Parabacteroides distasonis的豐度。這些變化影響了脂肪酸代謝，增加了油酸和硬脂酸的豐度。慶大霉素治療顯著降低了K14-VEGF小鼠和IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠的普雷沃氏菌豐度，緩解了銀屑病樣癥狀。此外，油酸和硬脂酸的使用加重了銀屑病樣癥狀，增加了體內(nèi)皮膚病變區(qū)域的Th17和單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)浸潤(rùn)，并在體外通過(guò)刺激DC增加了IL-23的分泌(圖2)。PDE-4抑制劑的治療減輕了K14-VEGF小鼠的銀屑病樣表型，并伴隨著腸道微生物群的恢復(fù)，包括普雷沃氏菌的減少和Parabacteroides distasonis的增加。這些研究結(jié)果表明，腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主代謝和銀屑病樣皮膚炎癥，為銀屑病的臨床診斷和治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。

3. 甲氨蝶呤通過(guò)抑制胞壁肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC46A2活性抑制銀屑病皮膚炎癥

與腸道微生物組類似，皮膚微生物組不斷與表皮相互作用，調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)，并與銀屑病等炎癥性皮膚病有關(guān)。NOD1和NOD2是抗細(xì)菌免疫的關(guān)鍵模式識(shí)別受體，它們通過(guò)識(shí)別細(xì)菌胞壁成分肽聚糖來(lái)介導(dǎo)免疫應(yīng)答信號(hào)途徑活化發(fā)揮重要作用。然而，NOD1/2傳感在銀屑病中的作用尚不清楚。美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)陳氏醫(yī)學(xué)院先天免疫和傳染病與免疫學(xué)系Neal Silverman團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了Slc46a2，在哺乳動(dòng)物表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中高表達(dá)，并表明它對(duì)角化細(xì)胞中二氨基庚二酸(DAP)胞壁肽的遞送和NOD1的激活至關(guān)重要，而相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體Slc46a3在將NOD2配體胞壁酰二肽(MDP)遞送到角化細(xì)胞中至關(guān)重要^[3]。在小鼠銀屑病模型中，Slc46a2和Nod1缺乏強(qiáng)烈抑制銀屑病炎癥，而常用的銀屑病治療藥物甲氨蝶呤抑制DAP胞壁肽的Slc46a2依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)(圖3)。這些研究將SLC46A2定義為胞壁肽激活NOD1的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在皮膚屏障中具有關(guān)鍵作用，并將該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白確定為抗炎干預(yù)的重要靶點(diǎn)。

4. 肥胖誘導(dǎo)的皮膚固有PPARγ⁺Treg細(xì)胞失調(diào)促進(jìn)IL-17介導(dǎo)的銀屑病炎癥

肥胖是銀屑病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但肥胖如何破壞控制皮膚炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系Chaoran Li團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)皮膚富含獨(dú)特的CD4⁺ Foxp3⁺表達(dá)核受體過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞群^[4]。PPARγ驅(qū)動(dòng)了IL-17A⁺γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的銀屑病炎癥的獨(dú)特轉(zhuǎn)錄程序和功能抑制。然而，飲食誘導(dǎo)的肥胖導(dǎo)致PPARγ⁺皮膚Treg細(xì)胞減少，并相應(yīng)失去對(duì)IL-17A⁺γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的控制。從機(jī)制上講，PPARγ⁺皮膚Treg細(xì)胞在肥胖小鼠中優(yōu)先吸收高水平的長(zhǎng)鏈游離脂肪酸，這導(dǎo)致細(xì)胞脂毒性、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙(圖4)。這些PPARγ⁺皮膚Treg細(xì)胞的抗炎特性可能對(duì)肥胖相關(guān)的炎癥性皮膚病具有治療潛力。

參考文獻(xiàn)

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[2]Zhao Q, Yu J, Zhou H, et al. Intestinal dysbiosis exacerbates the pathogenesis of psoriasis-like phenotype through changes in fatty acid metabolism [J]. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):40. (IF=39.3)

[3]Bharadwaj R, Lusi CF, Mashayekh S, et al. Methotrexate suppresses psoriatic skin inflammation by inhibiting muropeptide transporter SLC46A2 activity [J]. Immunity. 2023;56(5):998-1012.e8. (IF=32.4)

[4]Sivasami P, Elkins C, Diaz-Saldana PP, et al. Obesity-induced dysregulation of skin-resident PPARγ+ Treg cells promotes IL-17A-mediated psoriatic inflammation [J]. Immunity. 2023;56(8):1844-1861.e6. (IF=32.4)

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