腸道微生物群是生活在人類和動(dòng)物消化道中的一個(gè)復(fù)雜的微生物群落，可以在與宿主相互作用時(shí)合成各種代謝產(chǎn)物，對(duì)宿主健康產(chǎn)生積極或消極影響。腸道細(xì)菌可以將纖維素、半纖維素、抗性淀粉、果膠、低聚糖和木質(zhì)素等不易消化的碳水化合物代謝為乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸。同時(shí)微生物群還在維生素合成中發(fā)揮著重要作用，如生物素、硫胺素、鈷胺素、核黃素、尼古丁和泛酸，以及維生素B和K。在過去二十年中獲得的觀察結(jié)果表明，腸道微生物群可能有助于人類宿主的代謝健康，并且在異常情況下，有助于各種常見代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心臟代謝疾病和營(yíng)養(yǎng)不良。近期，多項(xiàng)研究討論了腸道微生物群和衍生的微生物化合物對(duì)健康宿主的代謝或常見代謝疾病的影響，可能為相關(guān)疾病的治療提供幫助。

1. 狄氏副擬桿菌利用膳食菊粉通過其代謝產(chǎn)物十五烷酸抑制非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂性肝病的一種嚴(yán)重形式，以肝臟炎癥和脂肪堆積為特征。膳食干預(yù)，如纖維，已被證明可以通過腸道微生物群緩解小鼠的這種代謝紊亂。香港中文大學(xué)李嘉誠(chéng)健康科學(xué)研究消化疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Jun Yu團(tuán)隊(duì)研究了腸道微生物群通過膳食纖維改善小鼠NASH的機(jī)制作用^[1]。他們發(fā)現(xiàn)可溶性纖維菊粉比不溶性纖維纖維素更有效地抑制小鼠NASH的進(jìn)展，如減少肝臟脂肪變性、壞死性炎癥、氣球化和纖維化。他們采用穩(wěn)定同位素探測(cè)追蹤在NASH進(jìn)展過程中¹³C-菊粉在腸道細(xì)菌和代謝物中的代謝流程?；蚪M測(cè)序結(jié)果顯示，狄氏副擬桿菌富含¹³C-菊粉。狄氏副擬桿菌利用菊粉產(chǎn)生了十五烷酸，一種奇鏈脂肪酸，對(duì)小鼠NASH有保護(hù)作用。在機(jī)制上，菊粉、狄氏副擬桿菌或十五烷酸可以恢復(fù)NASH模型中的腸道屏障功能(圖1)，從而降低血清脂多糖和肝臟促炎細(xì)胞因子的表達(dá)?？偟膩碚f，這表明腸道菌群成員可以利用膳食纖維產(chǎn)生有益的代謝物來抑制代謝性疾病。

                                                                                                      圖1.菊粉、狄氏副擬桿菌和十五烷酸可恢復(fù)腸道屏障功能

2. 腸道微生物群通過長(zhǎng)鏈非編碼RNA Snhg9重新編程腸道脂質(zhì)代謝

腸道微生物群調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)吸收、代謝和儲(chǔ)存。美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)系Lora V. Hooper團(tuán)隊(duì)報(bào)道，微生物群通過抑制小腸上皮細(xì)胞中長(zhǎng)非編碼RNA(lncRNA)Snhg9(小核仁RNA宿主基因9)的表達(dá)，重新編程小鼠的腸道脂質(zhì)代謝^[2]。他們利用RNA測(cè)序技術(shù)，比較了無菌小鼠和帶有典型腸道細(xì)菌的“常規(guī)”小鼠小腸中的基因表達(dá)，進(jìn)而鎖定了一個(gè)名為Snhg9的基因。Snhg9通過將過氧化物酶體增殖物激活受體g(PPARg)抑制劑sirtuin 1從細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子2(CCAR2)中解離，抑制PPARg的活性，PPARg是脂質(zhì)代謝的中心調(diào)節(jié)因子。在常規(guī)小鼠腸上皮中過表達(dá)Snhg9會(huì)損害脂質(zhì)吸收，減少體脂，并防止飲食性肥胖(圖2)。腸道微生物群通過對(duì)骨髓細(xì)胞和3型固有淋巴樣細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)抑制Snhg9的表達(dá)。這些結(jié)果可以為通過靶向Snhg9和微生物群治療代謝性疾病提供策略。

                                                                                   圖2. Villin-Snhg9轉(zhuǎn)基因小鼠減少脂質(zhì)吸收，并保護(hù)其免受高脂肪飲食引起的代謝紊亂

3. 全胃腸外營(yíng)養(yǎng)通過改變腸道微生物組損害葡萄糖代謝

全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)可導(dǎo)致并發(fā)癥，如葡萄糖代謝紊亂。雖然TPN與腸道功能、腸道屏障和粘膜免疫受損有關(guān)，但腸道微生物組與TPN相關(guān)的葡萄糖代謝障礙之間的關(guān)系仍有待探索。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院普通外科Xinying Wang團(tuán)隊(duì)對(duì)一項(xiàng)包含256名2型腸衰竭患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，提供>80%總能量的腸外營(yíng)養(yǎng)可誘導(dǎo)胰島素抵抗和更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)^[3]。使用各種雄性小鼠模型，他們證明了乳酸桿菌和吲哚-3-乙酸(IAA)水平的變化是這些并發(fā)癥的基礎(chǔ)。TPN處理的小鼠和研究隊(duì)列參與者的乳酸桿菌和IAA水平降低，而乳酸桿菌的豐度與胰島素抵抗和血清脂多糖水平呈負(fù)相關(guān)。此外，IAA通過上調(diào)Gcg表達(dá)和增加干細(xì)胞對(duì)L細(xì)胞的分化，激活芳烴受體并增加胰高血糖素樣肽-1的分泌(圖3)。利拉魯肽，一種胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，可以完全預(yù)防TPN誘導(dǎo)的小鼠葡萄糖代謝紊亂。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，補(bǔ)充GLP-1并操縱腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物可能是預(yù)防TPN誘導(dǎo)的糖代謝紊亂及其并發(fā)癥的有效治療策略。

                                                                               圖3. 吲哚/AhR信號(hào)的失活抑制GLP-1的產(chǎn)生，AhR配體可以通過多種途徑影響L細(xì)胞分泌GLP-1的能力

參考文獻(xiàn)

[1]Wei W, Wong CC, Jia Z, et al. Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid. Nat Microbiol. 2023;8(8):1534-1548. (IF=28.3)

[2]Wang Y, Wang M, Chen J, et al. The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9. Science. 2023;381(6660):851-857. (IF=56.9)

[3]Wang P, Sun H, Maitiabula G, et al. Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome. Nat Metab. 2023;5(2):331-348. (IF=20.8)

云克隆不僅可提供多種代謝紊亂疾病動(dòng)物模型，涵蓋糖尿病、高尿酸、高血糖、非酒精性脂肪肝、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等常見疾病。還具有各類代謝紊亂檢測(cè)指標(biāo)及上述PPARg、sirtuin 1、IAA、Gcg、GLP-1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行代謝疾病相關(guān)研究。