在生命的過程中，細(xì)胞凋亡是一種正常的細(xì)胞死亡方式，是維持生命平衡的重要手段。但不是所有細(xì)胞都會(huì)接受細(xì)胞死亡的命運(yùn)，癌細(xì)胞就是個(gè)代表，它們逃避細(xì)胞凋亡，成為機(jī)體內(nèi)的不死細(xì)胞。如果我們能重新找到讓癌細(xì)胞凋亡的開關(guān)，是不是就可以戰(zhàn)勝癌癥呢？

斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表在《Nature》上的題為“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”的文章，發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞調(diào)亡的方法，他們描述了一類名為轉(zhuǎn)錄/表觀遺傳鄰近化學(xué)誘導(dǎo)劑（Transcriptional/Epigenetic Chemically Induced Proximity, TCIP）的新分子，鄰近化學(xué)誘導(dǎo)劑利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)兩種生物大分子發(fā)生臨近互作從而調(diào)控細(xì)胞進(jìn)程，TCIPs可以借助癌細(xì)胞內(nèi)癌癥生長(zhǎng)基因的表達(dá)激活細(xì)胞凋亡。

下面，我們參考這篇文獻(xiàn)看一下研究團(tuán)隊(duì)的研究思路：

1. TCIPs分子的設(shè)計(jì)和篩選及體外殺傷效果

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一系列將特定轉(zhuǎn)錄抑制劑與轉(zhuǎn)錄激活劑結(jié)合在一起的分子。其中最有效的分子是TCIP1，將結(jié)合BCL6的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑BRD4的小分子連接起來發(fā)揮作用，BRD4將激活BCL6所結(jié)合的任何東西，激活癌細(xì)胞試圖用BCL6抑制的任何基因表達(dá)，包括凋亡基因。BCL6的功能是抑制轉(zhuǎn)錄、抑制細(xì)胞凋亡，BRD4在癌細(xì)胞中的正常作用是促進(jìn)癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和增殖。TCIP1成功殺死4種高表達(dá)BCL6的大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系（DLBCL），包括化療耐藥的TP53突變系（KARPAS422細(xì)胞），并表現(xiàn)出細(xì)胞特異性和組織特異性效應(yīng)。細(xì)胞凋亡的激活到細(xì)胞死亡的完成只需72小時(shí)。

                                                                                                        圖1. TCIP1的合成及重新激活癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄通路

                                                                                                                           （圖片源自《Nature》）

2. 淋巴瘤細(xì)胞的殺傷需要形成BRD4、BCL6和TCIP1的三元復(fù)合物

僅通過增加BRD4或BCL6抑制劑（JQ1或BI3812），TCIP1分子的選擇性殺傷效應(yīng)非常有限。與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還合成了陰性對(duì)照化合物Neg1和Neg2（與TCP1有相同的結(jié)構(gòu)，但具有已知的分別改進(jìn)過的與BRD4或BCL6弱結(jié)合的能力），以驗(yàn)證TCIP1分子的特異性作用。結(jié)果顯示，這兩種化合物與BRD4或BCL6的結(jié)合能力均受到削弱，因此無法有效地殺傷DLBCL細(xì)胞。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TCIP1分子的選擇性殺傷作用需要BRD4、BCL6和TCIP1三者的三元復(fù)合物的共同參與。

                                                                                                               圖2. TCIP1的殺傷作用需要形成三元復(fù)合物

                                                                                                                               （圖片源自《Nature》）

3. TCIP1激活的細(xì)胞凋亡在整個(gè)細(xì)胞周期都可發(fā)生

很多化療藥物僅在特定的細(xì)胞周期發(fā)揮作用，一些癌細(xì)胞可以據(jù)此躲避化療藥物的殺傷作用，而TCIP1可在整個(gè)細(xì)胞周期活化癌細(xì)胞調(diào)亡并具有劑量依賴性。進(jìn)一步通過血清饑餓模型發(fā)現(xiàn)，TCIP1誘導(dǎo)的癌細(xì)胞調(diào)亡對(duì)血清濃度的降低更加敏感。這些觀察結(jié)果表明，TCIP1是淋巴瘤細(xì)胞凋亡的有效誘導(dǎo)劑。

                                                                                                                 圖3. TCIP1激活的細(xì)胞凋亡發(fā)生在整個(gè)細(xì)胞周期

                                                                                                                                        （圖片源自《Nature》）

4. TCIP1重新編輯基因表達(dá)

向KARPAS422細(xì)胞中加入TCIP1分子，發(fā)現(xiàn)1674個(gè)基因的表達(dá)上調(diào)，1364個(gè)基因的表達(dá)下調(diào)。其中，被TCIP1激活的這些基因包括被BCL6抑制的靶基因，如：CDKN1A（p21）、FOXO3、PMAIP1/NOXA、TP53。并且，TCIP1還下調(diào)了MYC（編碼轉(zhuǎn)錄因子的促腫瘤基因）及其多個(gè)轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)的表達(dá)。這些結(jié)果表明，TCIP1分子能夠直接調(diào)節(jié)多個(gè)基因的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，TCIP1有效地重新編輯了DLBCLs的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，激活了細(xì)胞凋亡的途徑從而有效的對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。

                                                                                                                            圖4. TCIP1重新編輯DLBCLs的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

                                                                                                                                          （圖片源自《Nature》）

5. TCIP1對(duì)人原代細(xì)胞和小鼠的無毒性

TCIP1導(dǎo)致的細(xì)胞死亡是否精確地靶向于癌細(xì)胞，而不是正常細(xì)胞。為了驗(yàn)證這一預(yù)測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了原代人類細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，尤其是T和B淋巴細(xì)胞，因?yàn)門和B淋巴細(xì)胞高表達(dá)BCL6。研究發(fā)現(xiàn)，TCIP1同時(shí)可以殺死成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞所需的TCIP1用量至少是殺死過表達(dá)BCL6的DLBCLs所需水平的100倍，表明存在一個(gè)實(shí)質(zhì)性的治療窗口。TCIP1的無毒性同時(shí)在小鼠腫瘤模型上得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。

                                                                                                                                     圖5. TCIP1的體內(nèi)外毒性驗(yàn)證

                                                                                                                                              （圖片源自《Nature》）

該研究介紹了一種新的治療癌癥的策略，利用TCIP分子來激活細(xì)胞凋亡途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖和生存。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種鄰近化學(xué)誘導(dǎo)劑——TCIP1，可結(jié)合BCL6與BRD4，這種化合物形成了一個(gè)三元復(fù)合物，TCIP1可以殺死表達(dá)BCL6的DLBCLs細(xì)胞。并認(rèn)為TCIP1的普適性，認(rèn)為TCIP1除了治療DLBCLs外，還可以用于治療多種表達(dá)BCL6的腫瘤，該研究為癌癥治療策略提供了新思路和方法。

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