如何降低動脈粥樣硬化風險？靶向膽固醇的新方法
動脈粥樣硬化(AS)的特征是動脈壁中的脂質積聚、炎癥反應、細胞死亡和纖維化，是缺血性心臟病和中風的主要病理基礎。AS的主要危險因素包括血漿高水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇。他汀類藥物的干預可以降低血漿LDL膽固醇濃度，從而降低發(fā)生冠心病的風險。然而，即使是積極的他汀類藥物治療也不能完全消除心血管風險。因此，迫切需要他汀類藥物之外的額外治療干預措施，以進一步抵抗AS病變，降低患冠心病和中風的風險。近期，多篇文獻報道了靶向膽固醇改善AS的研究，可能為心血管疾病的預防和治療提供幫助。
1. Epsin納米療法調節(jié)膽固醇轉運以加強AS消退
病變巨噬細胞中過量的膽固醇積累引起AS的復雜反應。Epsins是一個高度保守的內吞銜接蛋白家族，促進AS的發(fā)展。然而，Epsins在AS進展中的潛在機制和治療潛力仍然未知。哈佛醫(yī)學院外科血管生物學項目Hong Chen團隊發(fā)現(xiàn)Epsins調節(jié)AS巨噬細胞中的脂質代謝和轉運[1]。通過納米療法抑制Epsins可以阻止炎癥并加速動脈粥樣硬化的消退。利用病變巨噬細胞特異性納米粒子遞送Epsins小干擾RNA，沉默Epsins的表達可減少AS斑塊的大小并促進了斑塊的消退。機制分析表明，Epsins與CD36結合，通過增強CD36的內吞作用和循環(huán)來促進脂質攝取。同時，Epsins通過溶酶體促進ABCG1降解，阻礙ABCG1介導的膽固醇外排和逆向膽固醇運輸(圖1)。這些研究結果表明，靶向病變巨噬細胞中的Epsins可能通過減少CD36介導的脂質攝取和增加ABCG1介導的膽固醇流出，為晚期AS提供治療益處。
2. 細胞內tPA-PAI-1相互作用決定肝細胞中VLDL的組裝
載脂蛋白B(apoB)啟動和促進AS相關心血管疾病。血漿組織纖溶酶原激活物(tPA)活性與人類動脈粥樣硬化載脂蛋白膽固醇水平呈負相關，但其機制尚不清楚。美國威斯康星醫(yī)學院醫(yī)學系Ze Zheng團隊發(fā)現(xiàn)tPA部分通過其Kringle 2結構域上的賴氨酸結合位點與apoB的N末端結合，阻斷apoB與肝細胞中微粒體甘油三酯轉移蛋白之間的相互作用，從而降低極低密度脂蛋白(VLDL)組裝和血漿apoB脂蛋白膽固醇水平(圖2)[2]。纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)將tPA從apoB中隔離出來并增加VLDL組裝。PAI-1缺乏癥患者的VLDL顆粒較小，血漿載脂蛋白膽固醇水平較低。這項研究表明，tPA-PAI-1相互作用決定了肝細胞中VLDL的組裝，為脂質攝入的生理反應和肝臟過量載脂蛋白產生的AS相關過程提供了機制見解。
3. 平滑肌α-肌動蛋白錯義變體通過調節(jié)平滑肌細胞內膽固醇促進AS
ACTA2，編碼平滑肌細胞(SMC)特異性α-肌動蛋白，其p.Arg149Cys變體使無心血管危險因素的個體易患胸主動脈疾病和早發(fā)性冠狀動脈疾病。美國休斯敦得克薩斯大學健康科學中心麥戈文醫(yī)學院內科醫(yī)學遺傳學處Dianna M Milewicz團隊的研究探討了這種變體是如何導致AS增加的[3]。與Apoe?/?小鼠相比，高脂血癥Acta2R149C/+Apoe?/?鼠的AS斑塊負荷增加了2.5倍，血脂水平沒有差異。在細胞水平上，R149C α-肌動蛋白的錯誤折疊激活了熱休克因子1，該因子通過增加HMG-CoA還原酶(HMG-CoAR)的表達和活性來增加內源性膽固醇生物合成和細胞內膽固醇水平(圖3)。Acta2R149C/+SMC中膽固醇的增加誘導內質網應激，并激活PERK-ATF4-KLF4信號傳導，以在缺乏外源性膽固醇的情況下驅動AS相關的表型調節(jié)，而WT細胞需要更高水平的外源性膽固醇來驅動表型調節(jié)。這些數(shù)據(jù)確定了平滑肌特異性收縮蛋白中的致病性錯義變體易患AS的機制，強調了細胞內膽固醇水平升高在驅動SMC表型調節(jié)和AS斑塊負荷中的作用。
參考文獻
[1]Cui K, Gao X, Wang B, et al. Epsin Nanotherapy Regulates Cholesterol Transport to Fortify Atheroma Regression. Circ Res. 2023;132(1):e22-e42. (IF=20.1)
[2]Dai W, Zhang H, Lund H, et al. Intracellular tPA-PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes. Science. 2023;381(6661):eadh5207. (IF=56.9)
[3]Kaw K, Chattopadhyay A, Guan P, et al. Smooth muscle α-actin missense variant promotes atherosclerosis through modulation of intracellular cholesterol in smooth muscle cells. Eur Heart J. 2023;44(29):2713-2726. (IF=39.3)
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