急性肺損傷(ALI)及其更嚴(yán)重的形式，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是一種危及生命的肺部炎癥性疾病綜合征，導(dǎo)致肺功能?chē)?yán)重受損。ALI的特點(diǎn)是急性發(fā)作的呼吸窘迫、水腫形成和嚴(yán)重低氧血癥，通常由肺的直接或間接損傷(即感染、創(chuàng)傷、肺炎、失血性休克等)引起。一旦肺部受傷，就會(huì)激活促炎途徑，促炎細(xì)胞因子和其他介質(zhì)大量分泌。盡管炎癥對(duì)潛在疾病的解決至關(guān)重要，但過(guò)度炎癥可導(dǎo)致毛細(xì)血管損傷，并進(jìn)一步破壞肺泡毛細(xì)血管屏障，導(dǎo)致肺部水腫，肺順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致急性呼吸衰竭。雖然ALI治療已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，如機(jī)械通氣、抗生素和皮質(zhì)類固醇給藥，但ALI的年死亡率仍不樂(lè)觀。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了ALI中炎癥相關(guān)研究，為開(kāi)發(fā)新的靶點(diǎn)來(lái)阻斷ALI進(jìn)展提供幫助。

1. 血小板GPVI在ALI早期中性粒細(xì)胞募集、遷移和NETosis中的關(guān)鍵作用

中性粒細(xì)胞過(guò)度浸潤(rùn)是引起急性炎癥和肺損傷的主要原因。血小板參與了ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制，但其潛在機(jī)制尚不完全清楚。德國(guó)維爾茨堡大學(xué)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)生物醫(yī)學(xué)研究所Bernhard Nieswandt團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血小板受體糖蛋白(GP)VI在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠ALI模型中肺血栓炎癥早期發(fā)揮關(guān)鍵作用^[1]。在WT對(duì)照小鼠中，鼻內(nèi)施用LPS會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的肺部和血液中性粒細(xì)胞增多癥、體溫過(guò)低和血液乳酸水平升高。相反，GPVI^-/-小鼠以及抗GPVI處理的WT小鼠受到顯著保護(hù)，免受肺部和全身?yè)p害，并且沒(méi)有顯示出增加的肺出血。肺切片的分析顯示，抗GPVI治療導(dǎo)致血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用不太穩(wěn)定，并且總體上減少了血小板-中性粒細(xì)胞復(fù)合物(PNC)的形成?？?/span>GPVI治療還減少了中性粒細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的爬行和粘附，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞遷移和肺泡浸潤(rùn)減少。在抗GPVI治療的動(dòng)物中，中性粒細(xì)胞活化減少，并與血小板/中性粒細(xì)胞簇和中性粒細(xì)胞外陷阱(NETs)的形成顯著減少有關(guān)(圖1)。這些結(jié)果證實(shí)GPVI是實(shí)驗(yàn)性ALI中性粒細(xì)胞募集、PNC形成和NETosis的關(guān)鍵介質(zhì)。因此，抑制GPVI可能是減少引起ALI的急性肺部炎癥的一種有前途的策略。

2. 皮膚成纖維細(xì)胞的工程化細(xì)胞外囊泡在小鼠ALI模型中減輕炎癥

ALI/ARDS患者患有嚴(yán)重難治性低氧血癥、肺泡-毛細(xì)血管屏障功能障礙、表面活性物質(zhì)功能受損和炎癥通路異常上調(diào)。目前，還沒(méi)有治愈ARDS的方法。美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系Natalia Higuita-Castro團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于工程細(xì)胞外囊泡(eEV)的納米載體，用于將抗炎有效載荷靶向遞送到炎癥/損傷的肺部^[2]。結(jié)果表明，表面活性劑蛋白A(SPA)功能化的IL-4和IL-10負(fù)載eEV在體外和體內(nèi)均能促進(jìn)肺內(nèi)潴留和減少炎癥。在eEV治療后6小時(shí)，就觀察到組織損傷、促炎細(xì)胞因子分泌、巨噬細(xì)胞活化、富含蛋白質(zhì)的液體流入和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)肺泡間隙的顯著減弱(圖2)。此外，代謝組學(xué)分析表明，eEV治療導(dǎo)致炎癥肺代謝譜發(fā)生顯著變化，推動(dòng)關(guān)鍵抗炎代謝物的分泌。這些結(jié)果確定了源自真皮成纖維細(xì)胞的eEV通過(guò)遞送抗炎因子來(lái)減少ARDS期間的炎癥、組織損傷和損傷的進(jìn)展的潛力。

3. RUNX1在ALI中促進(jìn)線粒體自噬并減輕肺部炎癥

在肺泡上皮細(xì)胞中保持線粒體健康對(duì)ALI具有巨大的治療潛力。線粒體自噬是一種旨在維持線粒體健康的細(xì)胞過(guò)程。因此，全面了解ALI過(guò)程中調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞線粒體自噬的因素，可以為ALI治療方法的發(fā)展提供重要信息。四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科Huajing Wan團(tuán)隊(duì)對(duì)RUNX1沉默的肺泡上皮細(xì)胞(A549)進(jìn)行了RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)參與線粒體自噬途徑的基因的表達(dá)在RUNX1沉默的A549細(xì)胞中受到顯著影響^[3]。在與線粒體自噬途徑相關(guān)的差異表達(dá)基因中，有6種線粒體自噬銜接蛋白持續(xù)減少。RT-qPCR進(jìn)一步證實(shí)了線粒體自噬銜接蛋白表達(dá)的變化，顯示RUNX1沉默后P62、BNIP3和BNIP3L的mRNA水平顯著下調(diào)。這些結(jié)果表明RUNX1通過(guò)上調(diào)線粒體自噬銜接蛋白來(lái)調(diào)節(jié)線粒體自噬的激活。對(duì)肺泡II型細(xì)胞(AT2)中條件表達(dá)RUNX1(IE-RUNX1)小鼠進(jìn)行LPS處理，在肺中觀察到RUNX1、P62和BNIP3L的表達(dá)增加。LPS誘導(dǎo)的AT2損傷得到緩解。LPS處理后，IE-RUNX1小鼠BALF中炎癥細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這與促炎細(xì)胞因子減少有關(guān)(圖3)。這些數(shù)據(jù)支持了AT2中RUNX1依賴性線粒體自噬激活保護(hù)肺免受LPS損傷。

參考文獻(xiàn)

[1]Burkard P, Schonhart C, V?gtle T, et al. A key role for platelet GPVI in neutrophil recruitment, migration and NETosis in the early stages of acute lung injury [J]. Blood. 2023;blood.2023019940. (IF=20.3)

[2]Salazar-Puerta AI, Rincon-Benavides MA, Cuellar-Gaviria TZ, et al. Engineered Extracellular Vesicles Derived from Dermal Fibroblasts Attenuate Inflammation in a Murine Model of Acute Lung Injury [J]. Adv Mater. 2023;35(28):e2210579. (IF=29.4)

[3]Tang X, Zhong L, Tian X, et al. RUNX1 promotes mitophagy and alleviates pulmonary inflammation during acute lung injury [J]. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):288. (IF=39.3)

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