腦積水是由于顱腦疾病使得腦脊液分泌過多或循環(huán)、吸收障礙而致顱內(nèi)腦脊液量增加，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大或蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)行性擴(kuò)大的一種病癥。腦積水既可原發(fā)，也可繼發(fā)于外傷、自發(fā)性出血、感染、腫瘤等，還可共病于阿爾茨海默、帕金森氏病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其在各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，以嬰幼兒和老人多見。腦積水病因復(fù)雜、治療困難，既可作為獨(dú)立的疾病威脅人類健康，也可與伴發(fā)疾病一起使病情加重，輕癥常致患者生存質(zhì)量低下，重癥致殘致死。導(dǎo)致這一情況的根本原因在于目前對(duì)腦積水的發(fā)生發(fā)展機(jī)制理解不足，對(duì)其個(gè)性化治療缺乏策略。因此，有必要深入研究腦積水發(fā)病機(jī)制、病理生理，以研發(fā)新的更高效的治療方式，從而更好的改善預(yù)后，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

1. 脈絡(luò)叢靶向NKCC1過表達(dá)治療出血性腦積水

出血性中風(fēng)后的腦室內(nèi)出血(IVH)是出血后腦積水(PHH)的常見原因。調(diào)節(jié)腦脊液的主要大腦結(jié)構(gòu)，脈絡(luò)叢，是治療PHH的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院病理科Maria K. Lehtinen團(tuán)隊(duì)展示了雙向Na-K-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NKCC1在脈絡(luò)叢中減輕PHH的關(guān)鍵作用^[1]。用腦室內(nèi)血液模擬IVH導(dǎo)致腦脊液[K⁺]增加，并觸發(fā)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的胞漿鈣活性，隨后NKCC1激活。脈絡(luò)叢靶向腺相關(guān)病毒(AAV)-NKCC1阻止血源性腦室擴(kuò)大，并導(dǎo)致腦脊液清除能力持續(xù)增加(圖1)。無活性、磷酸化缺失的AAV-NKCC1-NT51未能緩解腦室擴(kuò)大。這些數(shù)據(jù)表明，腦室內(nèi)血液觸發(fā)了跨脈絡(luò)叢NKCC1依賴性腦脊液清除機(jī)制，提示靶向NKCC1基因治療可作為減輕出血后顱內(nèi)液體積聚的潛在治療方法。

2. NLRP3依賴性脂滴的形成通過增加脈絡(luò)叢血腦屏障的通透性而導(dǎo)致PHH

NLRP3炎癥小體介導(dǎo)脈絡(luò)叢上皮中的腦脊液高分泌，但是其對(duì)PHH的發(fā)病的影響尚不清楚。第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)外科創(chuàng)傷燒傷復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Yujie Chen團(tuán)隊(duì)采用Nlrp3^-/-大鼠腦室擴(kuò)張性腦出血模型和原代脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞，研究NLRP3依賴性脂滴形成的潛在影響及其在PHH發(fā)病機(jī)制中的作用^[2]。結(jié)果表明，NLRP3介導(dǎo)的血腦脊液屏障(B-CSFB)功能障礙至少部分通過脈絡(luò)叢中脂滴的形成加速神經(jīng)功能缺損和腦積水。這些脂滴與線粒體相互作用，增加線粒體活性氧的釋放，破壞腦出血伴腦室擴(kuò)張后脈絡(luò)叢的緊密連接(圖2)。這項(xiàng)拓寬了目前對(duì)NLRP3、脂滴和B-CSFB之間關(guān)系的理解，并為治療PHH提供了新的治療靶點(diǎn)。

3. 脈絡(luò)叢將先天免疫與腦積水的腦脊液失調(diào)聯(lián)系起來

美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科Kristopher T. Kahle團(tuán)隊(duì)對(duì)感染后腦積水(PIH)和PHH模型的綜合多組學(xué)研究顯示，脂多糖和血液分解產(chǎn)物在脈絡(luò)叢-腦脊液界面觸發(fā)高度相似的TLR4依賴性免疫反應(yīng)^[3]。由此產(chǎn)生的腦脊液“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，由外周來源和邊界相關(guān)的脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞引發(fā)，通過TNF受體相關(guān)激酶SPAK的磷酸化激活，導(dǎo)致脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的腦脊液產(chǎn)量增加(圖3)。遺傳或藥理學(xué)免疫調(diào)節(jié)通過拮抗SPAK依賴性腦脊液高分泌來預(yù)防PIH和PHH。這些結(jié)果揭示了脈絡(luò)叢是一種動(dòng)態(tài)的、細(xì)胞異質(zhì)性的組織，具有高度調(diào)節(jié)的免疫分泌能力，擴(kuò)展了對(duì)脈絡(luò)叢免疫上皮細(xì)胞串?dāng)_的理解，并將PIH和PHH重新定義為可受小分子藥物治療的相關(guān)神經(jīng)免疫疾病。

參考文獻(xiàn)

[1]Sadegh C, Xu H, Sutin J, et al. Choroid plexus-targeted NKCC1 overexpression to treat post-hemorrhagic hydrocephalus. Neuron. 2023;111(10):1591-1608.e4. (IF=16.2)

[2]Zhang Z, Guo P, Liang L, et al. NLRP3-dependent lipid droplet formation contributes to posthemorrhagic hydrocephalus by increasing the permeability of the blood-cerebrospinal fluid barrier in the choroid plexus. Exp Mol Med. 2023;55(3):574-586. (IF=12.8)

[3]Robert SM, Reeves BC, Kiziltug E, et al. The choroid plexus links innate immunity to CSF dysregulation in hydrocephalus. Cell. 2023;186(4):764-785.e21. (IF=64.5)

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