當(dāng)聽(tīng)到“疫苗”這個(gè)詞時(shí)，許多人會(huì)想到針對(duì)病毒和細(xì)菌等傳染性病原體的疫苗。而癌癥“疫苗”的想法由來(lái)已久，最初是建立在觀察到一些腫瘤在經(jīng)歷急性感染的患者中自發(fā)消退的基礎(chǔ)上的。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)可以獲得先天免疫反應(yīng)期間釋放的免疫原性腫瘤衍生肽，從而解釋了針對(duì)細(xì)菌產(chǎn)物的非特異性先天免疫反應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此產(chǎn)生了一種假設(shè)，即如果在充分免疫原性的情況下將腫瘤衍生的抗原(“疫苗”)遞送至免疫系統(tǒng)，由于癌細(xì)胞的優(yōu)先靶向性，將能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)安全且有效的癌癥治療，并誘導(dǎo)持久的免疫力?；谶@一基礎(chǔ)，癌癥疫苗在過(guò)去幾十年中一直是各種惡性腫瘤的臨床前和臨床研究的主題。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了癌癥疫苗相關(guān)研究，可能為相關(guān)癌癥的治療提供幫助。

1.一種為肺癌疫苗提供抗原的工程流感病毒

引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的癌癥新抗原疫苗的開(kāi)發(fā)在一定程度上受到了向腫瘤遞送新抗原的挑戰(zhàn)的阻礙。北京大學(xué)藥學(xué)院天然與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Demin Zhou團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤模型中使用抗原卵清蛋白(OVA)，展示了一種嵌合抗原肽流感病毒(CAP-Flu)系統(tǒng)，用于將與甲型流感病毒(IAV)結(jié)合的抗原肽遞送到肺部^[1]。他們將減毒IAV與先天免疫刺激劑CpG結(jié)合(圖1)，經(jīng)鼻給藥到小鼠肺后，觀察到免疫細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)增加。然后用點(diǎn)擊化學(xué)將OVA共價(jià)連接在IAV-CPG上。與單獨(dú)使用多肽相比，這種結(jié)構(gòu)的疫苗接種產(chǎn)生了強(qiáng)大的樹(shù)突狀細(xì)胞抗原攝取，特異性免疫細(xì)胞反應(yīng)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的顯著增加。此外，作為一種病毒載體，CAP-Flu可以被工程化表達(dá)抗PD-L1納米體，從而進(jìn)一步消除免疫抑制環(huán)境，從而協(xié)同提高抗癌效力，并延長(zhǎng)了小鼠生存期。

2. 工程皮膚細(xì)菌誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)抗黑色素瘤

共生微生物群的某些成員在定植時(shí)引發(fā)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)。然而，定植共生菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞的功能特性還沒(méi)有得到很好的詮釋?zhuān)@限制了理解抗共生免疫并將其用于治療的能力。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)和免疫學(xué)系Michael A. Fischbach團(tuán)隊(duì)通過(guò)改造皮膚細(xì)菌表皮葡萄球菌來(lái)表達(dá)錨定在分泌蛋白或細(xì)胞表面蛋白上的腫瘤抗原，誘導(dǎo)出經(jīng)共生免疫程序許可但對(duì)腫瘤具有特異性的T細(xì)胞^[2]。在定植后，工程表皮葡萄球菌引發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞循環(huán)，浸潤(rùn)局部和轉(zhuǎn)移性病變，并發(fā)揮細(xì)胞毒性活性。此外，工程表皮葡萄球菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞可與免疫檢查點(diǎn)阻斷協(xié)同作用(圖2)，減緩侵襲性B16-F10黑色素瘤的進(jìn)展。這些結(jié)果表明，有可能將抗原表達(dá)工程化到其他共生細(xì)菌菌株中，以引發(fā)廣泛的抗原特異性免疫細(xì)胞反應(yīng)。

3. 細(xì)胞因子武裝的DC祖細(xì)胞用于癌癥免疫治療

DC是一種抗原呈遞的髓系細(xì)胞，調(diào)節(jié)T?細(xì)胞活化、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能。用腫瘤抗原聯(lián)合單核細(xì)胞衍生DC已被廣泛測(cè)試用于癌癥的治療性疫苗，臨床結(jié)果好壞參半。瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Michele De Palma團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)基于小鼠或人類(lèi)DC祖細(xì)胞(DCP)的細(xì)胞治療平臺(tái)，該平臺(tái)可以產(chǎn)生兩種免疫刺激細(xì)胞因子，IL-12和FLT3L^[3]。這種細(xì)胞因子武裝的DCP細(xì)胞會(huì)分化為傳統(tǒng)的1型樹(shù)突狀細(xì)胞(cDC1)并抑制腫瘤生長(zhǎng)，而無(wú)需提前加載抗原或?qū)颊哌M(jìn)行清髓處理。腫瘤反應(yīng)涉及IL-12和FLT3L之間的協(xié)同作用，并與自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化、M1樣巨噬細(xì)胞編程和缺血性腫瘤壞死有關(guān)?？鼓[瘤免疫依賴(lài)于內(nèi)源性cDC1擴(kuò)增和干擾素-γ信號(hào)傳導(dǎo)，但不需要CD8+T?細(xì)胞毒性。細(xì)胞因子武裝的DCP能夠提高化療、抗PD-1單抗，以及靶向GD2的CAR-T細(xì)胞療法的癌癥治療效果(圖3)，證明了其在聯(lián)合治療中的潛力。

參考文獻(xiàn)

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云克隆不僅可提供多種腫瘤實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，包括腫瘤移植動(dòng)物模型、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型、腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型等，涵蓋常見(jiàn)腫瘤研究。還具有各類(lèi)癌癥檢測(cè)指標(biāo)及上述OVA、IL-12、FLT3L、IFN-γ、PD-1等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行腫瘤相關(guān)研究。