細胞凋亡是一個高度調(diào)控的細胞死亡過程，是各種生理過程的重要組成部分，包括正常細胞更新、免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育、激素依賴性萎縮、胚胎發(fā)育和化學誘導的細胞死亡。不適當?shù)募毎蛲鍪窃S多人類疾病的一個因素，包括神經(jīng)退行性疾病、缺血性損傷、自身免疫性疾病和許多類型的癌癥。隨著細胞凋亡成為研究的焦點，細胞凋亡的巨大治療潛力使研究人員能夠開發(fā)出有前途的治療解決方案，專注于異常細胞的自愿死亡。研究繼續(xù)集中在闡明和分析控制細胞凋亡的細胞周期機制和信號通路上。盡管已經(jīng)鑒定出許多關(guān)鍵的凋亡蛋白，但這些蛋白的作用或不作用的分子機制仍有待闡明。近期，多篇文獻報道了細胞凋亡機制相關(guān)研究，可能為開發(fā)新的細胞凋亡相關(guān)藥物和療法提供幫助。

1. 細胞凋亡釋放硫化氫以抑制Th17細胞分化

細胞凋亡缺陷可促進炎性淋巴細胞分化，加劇免疫紊亂和疾病進展。然而，細胞凋亡缺陷如何導致免疫反應(yīng)的生理病理過程的細節(jié)尚不完全清楚。中山大學口腔醫(yī)院Songtao Shi團隊發(fā)現(xiàn)凋亡缺陷的MRL/lpr(B6.MRL-Faslpr/J)和Bim^?/?(B6.129S1-Bcl2l11tm1.1Ast/J)小鼠在Th17細胞異常分化的同時，H₂S水平顯著降低，這可以通過額外的H₂S來挽救^[1]。此外，凋亡細胞和囊泡表達關(guān)鍵的H₂S生成酶，產(chǎn)生大量的H₂S，表明凋亡代謝是H₂S的重要來源。從機制上講，H₂S巰基化硒蛋白F(Sep15)促進信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)磷酸化，抑制STAT3磷酸化，從而抑制Th17細胞分化(圖1)。這項研究揭示了凋亡在維持H₂S穩(wěn)態(tài)中的作用，以及H₂S通過Sep15^C38的巰基化調(diào)節(jié)Th17細胞分化的獨特作用。

                                                                                 圖1 凋亡細胞產(chǎn)生H₂S以維持免疫穩(wěn)態(tài)，并通過Sep15^C38的巰基化抑制Th17細胞分化

2. DNA損傷通過核糖體停滯誘導p53非依賴性細胞凋亡

為了應(yīng)對過度的DNA損傷，人類細胞可以激活p53以誘導細胞凋亡。缺乏p53的細胞在DNA損傷后仍可發(fā)生凋亡，但其途徑尚不清楚。荷蘭癌癥研究所Thijn R. Brummelkamp團隊觀察到，響應(yīng)DNA損傷的p53非依賴性細胞凋亡與翻譯抑制相一致，其特征是核糖體在編碼UUA密碼子的稀有亮氨酸上停滯，并整體減少翻譯起始^[2]。遺傳篩選確定轉(zhuǎn)移RNAse SLFN11和激酶GCN2分別是UUA停滯和全局翻譯抑制所需的因子。停滯的核糖體激活了核糖體傳感器ZAKα向細胞凋亡機制傳遞的核糖毒性應(yīng)激信號(圖2)。這些結(jié)果為SLFN11在化療無反應(yīng)的腫瘤中頻繁失活提供了解釋，并強調(diào)核糖體停滯是影響細胞對DNA損傷命運的信號事件。

                                                                                            圖2 SLFN11誘導的核糖毒性應(yīng)激激活ZAKa并引起MAPK依賴性細胞凋亡

3. 核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)驅(qū)動紫外線介導的細胞凋亡

雖然紫外線(UV)輻射會損害DNA，引發(fā)DNA損傷反應(yīng)(DDR)，但它也會損害RNA，觸發(fā)轉(zhuǎn)錄組范圍的核糖體碰撞并引發(fā)核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)(RSR)。然而，這些途徑在決定細胞命運中的相對作用、時間和調(diào)控尚不清楚。美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學院Rachel Green團隊發(fā)現(xiàn)紫外線誘導的細胞凋亡是由RSR激酶ZAK介導的，而不是通過DDR介導的(圖3)^[3]。他們發(fā)現(xiàn)了兩個調(diào)節(jié)ZAK介導的細胞凋亡的負反饋模塊:(1)GCN2激活限制了核糖體碰撞并減弱了ZAK介導的RSR；(2)ZAK活性導致磷酸化蛋白自磷酸化及其隨后的降解。這些事件將ZAK的活性調(diào)整到碰撞水平，以建立穩(wěn)態(tài)、耐受性和死亡機制，揭示了其作為核酸損傷的細胞哨兵的關(guān)鍵作用。

                                                                                                            圖3 核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)介導紫外線依賴性程序性細胞死亡

云克隆不僅可提供多種細胞死亡(凋亡、自噬、鐵死亡、焦亡)信號通路相關(guān)產(chǎn)品，包括TNFα、CASP3、CTSK、NFkB、CASP9、Bcl2、BECN1、CTSD、CTSL、ERK1、ERK2等，還具有上述STAT1、STAT3、p53、GCN2等相關(guān)蛋白檢測產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進行細胞死亡相關(guān)研究。

參考文獻

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[2]Boon NJ, Oliveira RA, K?rner PR, et al. DNA damage induces p53-independent apoptosis through ribosome stalling[J]. Science. 2024;384(6697):785-792. (IF=44.7)

[3]Sinha NK, McKenney C, Yeow ZY, et al. The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death[J]. Cell. 2024: S0092-8674(24)00527-0. (IF=45.5)