腸道可以被視為一個器官系統(tǒng)，在吸收營養(yǎng)的同時，在防御和耐受高微生物負(fù)荷之間保持微妙的平衡。這種平衡在炎癥性腸病(IBD)中被打破。有證據(jù)表明，IBD的發(fā)病機(jī)制涉及腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變，導(dǎo)致宿主對粘膜屏障處共生菌群的不適當(dāng)免疫反應(yīng)。該屏障具有多層防御，包括多種上皮細(xì)胞類型的特殊功能，維持細(xì)胞旁通透性的緊密連接，以及腸干細(xì)胞生態(tài)位介導(dǎo)的快速細(xì)胞更新。自噬已經(jīng)發(fā)展成為一種細(xì)胞防御、微生物耐受性和代謝控制系統(tǒng)，直接影響細(xì)胞和器官水平的穩(wěn)態(tài)。自噬系統(tǒng)的紊亂會導(dǎo)致支持維持腸道穩(wěn)態(tài)的先天免疫和適應(yīng)性免疫的多個方面崩潰。自噬和免疫細(xì)胞之間的串?dāng)_支持腸道穩(wěn)態(tài)，這種溝通的中斷與腸道屏障功能缺陷有關(guān)。因此，進(jìn)一步了解自噬和自噬依賴性通路在腸道穩(wěn)態(tài)中的作用，可能會確定合適治療靶點(diǎn)提供幫助。

1. 自噬通過減輕ER應(yīng)激來控制腸杯狀細(xì)胞的粘液分泌

結(jié)腸杯狀細(xì)胞是一種特殊的上皮細(xì)胞，它分泌粘液，將宿主及其微生物群物理分離，從而防止細(xì)菌入侵和炎癥。杯狀細(xì)胞是如何控制它們分泌的粘液量的還不清楚。以色列巴伊蘭大學(xué)Azrieli醫(yī)學(xué)院Shai Bel團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，通過Beclin 1激活小鼠自噬，可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激，產(chǎn)生更厚、更不易穿透的黏液層^[1]。因此，抑制Beclin 1誘導(dǎo)的自噬會損害粘液分泌，而藥理學(xué)上緩解ER應(yīng)激會導(dǎo)致粘液過量產(chǎn)生。這種ER應(yīng)激介導(dǎo)的粘液分泌調(diào)節(jié)依賴于微生物群和克羅恩病(CD)風(fēng)險基因Nod2(圖1)。粘液的過量產(chǎn)生會改變腸道微生物組，特別是擴(kuò)大利用粘液的細(xì)菌，如Akkermansia muciniphila，并防止化學(xué)和微生物驅(qū)動的腸道炎癥。因此，ER應(yīng)激是一種限制粘液分泌的細(xì)胞內(nèi)在開關(guān)，而自噬通過緩解ER應(yīng)激來維持腸道穩(wěn)態(tài)。

                                                                                                      圖1 自噬通過減輕ER應(yīng)激控制腸杯狀細(xì)胞粘液分泌

2. 巨噬細(xì)胞LRRK2過度活躍損害自噬并誘導(dǎo)Paneth細(xì)胞功能障礙

LRRK2多態(tài)性(G2019S/N2081D)增加了CD的易感性，導(dǎo)致LRRK2激酶過度活躍并抑制自噬。這種聯(lián)系表明，LRRK2激酶抑制可能對CD患者有益。Paneth細(xì)胞穩(wěn)態(tài)受到自噬的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，其功能障礙是CD腸道炎癥的前兆。美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與免疫學(xué)系Ta-Chiang Liu團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)CD患者和攜帶過度活躍LRRK2多態(tài)性的小鼠出現(xiàn)Paneth細(xì)胞功能障礙^[2]。此外，LRRK2激酶可以在基因和環(huán)境之間的相互作用中被激活(圖2)。LRRK2介導(dǎo)的吞噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子會損害Paneth細(xì)胞功能，而LRRK2激酶的抑制通過激活自噬來挽救Paneth細(xì)胞的功能。這些數(shù)據(jù)表明，LRRK2激酶抑制劑通過恢復(fù)自噬來維持Paneth細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，并可能代表CD的一種治療策略。

                                                                                                          圖2 基因-環(huán)境相互作用觸發(fā)Paneth細(xì)胞缺陷

3. CCDC50介導(dǎo)的自噬對NLRP3炎性小體激活的調(diào)控

NLRP3炎性小體的組裝可以由多種刺激引發(fā)，包括外源性感染和內(nèi)源性損傷。因此，NLRP3炎性體的嚴(yán)格調(diào)控對于宿主抵抗微生物入侵和維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要。中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染與免疫研究中心熱帶病控制教育部重點(diǎn)實驗室Deyin Guo團(tuán)隊確定了NLRP3介導(dǎo)的炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子，即CCDC50^[3]。CCDC50可以被NLRP3激動劑誘導(dǎo)，然后作為自噬受體發(fā)揮作用，識別K63多泛素化的NLRP3，并將其傳遞給MAP1LC3/LC3結(jié)合的吞噬細(xì)胞進(jìn)行降解(圖3)。CCDC50抑制NLRP3的聚合和PYCARD/ASC的募集，從而抑制炎性小體的組裝。ccdc50敲除小鼠更容易患硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的結(jié)腸炎，并表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腸道炎癥，NLRP3炎性小體活性升高，表明CCDC50在IBD的病理和進(jìn)展中起著保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了自噬相關(guān)蛋白在調(diào)節(jié)NLRP3介導(dǎo)的炎癥中的作用，從而證明了自噬和炎癥之間復(fù)雜的相互作用。

                                                                                                  圖3 CCDC50調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體激活的工作模型示意圖

云克隆不僅可提供腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、胃潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍等常見消化疾病動物模型，還具有多個物種腸成纖維細(xì)胞、結(jié)腸上皮細(xì)胞、結(jié)腸平滑肌細(xì)胞等原代細(xì)胞和各類腸胃疾病檢測指標(biāo)及上述Beclin 1、LRRK2、NLRP3、MAP1LC3等相關(guān)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行自噬和腸道疾病相關(guān)研究。

 相關(guān)動物模型

腸易激綜合征(IBS)大鼠模型

參考文獻(xiàn)

[1]Naama M, Telpaz S, Awad A, et al. Autophagy controls mucus secretion from intestinal goblet cells by alleviating ER stress. Cell Host Microbe. 2023;31(3):433-446.e4. (IF=20.6)

[2]Sun S, Hodel M, Wang X, et al. Macrophage LRRK2 hyperactivity impairs autophagy and induces Paneth cell dysfunction. Sci Immunol. 2024;9(101):eadi7907. (IF=17.6)

[3]Hou P, Tian T, Jia P, et al. The regulation of NLRP3 inflammasome activation by CCDC50-mediated autophagy. Autophagy. 2023;19(1):365-366. (IF=14.6)