鐵死亡：細(xì)胞死亡的新視角，疾病治療的新希望
鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡，在細(xì)胞死亡過程中通常伴有大量的鐵蓄積和脂質(zhì)過氧化，其發(fā)生是鐵依賴性的。鐵死亡誘導(dǎo)因子可通過不同的途徑直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物酶，導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降和脂質(zhì)活性氧(ROS)積累，最終導(dǎo)致氧化性細(xì)胞死亡。近年來的研究表明，鐵死亡與腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、缺血再灌注損傷、腎損傷、血液病等許多疾病的病理生理過程密切相關(guān)。如何通過調(diào)控細(xì)胞鐵死亡干預(yù)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展已成為研究和治療的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，但鐵死亡的功能變化和具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了鐵死亡相關(guān)研究，可能為開發(fā)新的自噬相關(guān)藥物和療法提供幫助。
1. 7-脫氫膽固醇決定鐵死亡的敏感性
鐵死亡是一種受鐵依賴性磷脂過氧化作用驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，與多種疾病有關(guān)。利用全基因組CRISPR-Cas9篩選，上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ping Wang團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)參與遠(yuǎn)端膽固醇生物合成的酶通過決定7-脫氫膽固醇(7-DHC)的水平在調(diào)節(jié)鐵死亡中具有關(guān)鍵作用[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路組分是鐵死亡的潛在抑制因子，而DHCR7則是一個(gè)促鐵死亡基因。在機(jī)制上，7-DHC通過使用共軛二烯發(fā)揮其抗磷脂自氧化功能，并保護(hù)血漿和線粒體膜免受磷脂自氧化，從而指示鐵死亡監(jiān)測(cè)(圖1)。重要的是，通過藥物靶向EBP阻斷內(nèi)源性7-DHC的生物合成可誘導(dǎo)鐵死亡并抑制腫瘤生長，而通過抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移并減輕腎臟IRI的進(jìn)展，支持該軸在體內(nèi)的關(guān)鍵功能。
圖1 鐵死亡期間7-DHC的水平調(diào)節(jié)
2. OPA1通過增加線粒體ROS和抑制綜合應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)鐵死亡
亞細(xì)胞細(xì)胞器在鐵死亡的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，但線粒體的作用機(jī)制尚不清楚。Optic atrophy 1(OPA1)是一種線粒體動(dòng)力蛋白樣GTP酶，控制線粒體形態(tài)發(fā)生、融合和能量學(xué)。美國布朗克斯阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系Richard N. Kitsis團(tuán)隊(duì)報(bào)告說，缺乏OPA1的人類和小鼠細(xì)胞對(duì)鐵死亡具有明顯的抵抗力[2]。OPA1突變體的重組表明，鐵死亡致敏需要GTP酶活性，但與OPA1介導(dǎo)的線粒體融合無關(guān)。從機(jī)制上講，OPA1通過維持線粒體穩(wěn)態(tài)和功能來增加鐵死亡的易感性，這有助于線粒體脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生和ATF4介導(dǎo)的綜合應(yīng)激反應(yīng)的抑制(圖2)。這些結(jié)果共同確定了OPA1控制的線粒體鐵死亡調(diào)節(jié)軸，并為治療性操縱疾病中這種形式的細(xì)胞死亡提供了機(jī)制見解。
圖2 OPA1通過增加線粒體ROS和抑制綜合應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)鐵死亡
3. 小分子MIF調(diào)節(jié)通過破壞DNA修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)鐵死亡
盡管過度的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的決定性標(biāo)志，但DNA損傷也可能發(fā)揮重要作用。荷蘭格羅寧根大學(xué)格羅寧根藥學(xué)研究所化學(xué)與藥物生物學(xué)系Frank J. Dekker團(tuán)隊(duì)確定了巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)在同源重組(HR)DNA修復(fù)中的潛在機(jī)制作用[3]。MIF或其他HR蛋白，如癌癥1型易感性蛋白(BRCA1)的抑制或遺傳缺失被證明顯著增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。對(duì)HR的干擾導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白p53易位到線粒體，進(jìn)而刺激活性氧的產(chǎn)生(圖3)。這些發(fā)現(xiàn)表明，MIF導(dǎo)向的小分子通過HR中假定的MIF-BRCA1-RAD51軸增強(qiáng)鐵死亡，這會(huì)導(dǎo)致對(duì)鐵死亡的抵抗。
圖3 P53通過轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體促進(jìn)HR缺陷細(xì)胞中的脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生
4. PRDX6通過指導(dǎo)細(xì)胞硒的利用來決定鐵死亡的敏感性
硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)是鐵死亡的守護(hù)者，通過減少磷脂氫過氧化物(PLOOH)來防止無限制的脂質(zhì)過氧化。然而，其他磷脂過氧化物酶在鐵死亡保護(hù)中的作用尚不清楚。德國Helmholtz Munich代謝和細(xì)胞死亡研究所Marcus Conrad團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，缺乏GPX4的細(xì)胞仍然表現(xiàn)出顯著的PLOOH還原能力，這表明存在替代的PLOOH過氧化物酶[4]。通過仔細(xì)檢查潛在的候選物，他們發(fā)現(xiàn)，盡管過氧化氧還蛋白6(PRDX6)的過度表達(dá)未能預(yù)防鐵死亡，但其基因缺失使癌癥細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。從機(jī)制上講，PRDX6除了其已知的過氧化物酶活性外，還充當(dāng)硒受體蛋白，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)硒的利用，并有效地將硒摻入硒蛋白，包括GPX4(圖4)。GPX4在prdx6缺陷小鼠腦中的表達(dá)減少，prdx6缺陷小鼠腫瘤異種移植物對(duì)鐵死亡的敏感性增加。這些研究強(qiáng)調(diào)了PRDX6在指導(dǎo)細(xì)胞硒利用和決定鐵死亡敏感性方面的關(guān)鍵作用。
圖4 PRDX6通過指導(dǎo)細(xì)胞硒的利用來決定鐵死亡的敏感性
云克隆不僅可提供多種細(xì)胞死亡(凋亡、自噬、鐵死亡、焦亡)信號(hào)通路相關(guān)產(chǎn)品，包括TNFα、CASP3、CTSK、NFkB、CASP9、Bcl2、BECN1、CTSD、CTSL、ERK1、ERK2等，還具有上述DHCR7、OPA1、ATF4、BRCA1、MIF、RAD51、GPX4、PRDX6等相關(guān)蛋白檢測(cè)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行細(xì)胞死亡相關(guān)研究。
參考文獻(xiàn)
[1]Li Y, Ran Q, Duan Q, et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature. 2024;626(7998):411-418. (IF=50.5)
[2]Liang FG, Zandkarimi F, Lee J, et al. OPA1 promotes ferroptosis by augmenting mitochondrial ROS and suppressing an integrated stress response. Mol Cell. 2024;84(16):3098-3114.e6. (IF=14.5)
[3]Chen D, Zhao C, Zhang J, et al. Small Molecule MIF Modulation Enhances Ferroptosis by Impairing DNA Repair Mechanisms. Adv Sci (Weinh). 2024;11(32):e2403963. (IF=14.3)
[4]Ito J, Nakamura T, Toyama T, et al. PRDX6 dictates ferroptosis sensitivity by directing cellular selenium utilization. Mol Cell. 2024;84(23):4629-4644.e9. (IF=14.5)